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α-突触核蛋白（α-syn）聚集体的不同构象或毒株，被认为是路易小体疾病（LBD）和多系统萎缩（MSA）中不同播种倾向、传播特征及临床表现的原因。尽管不溶性沉积物的生化性质及毒株差异已得到广泛表征，但关于可溶性α-syn物种可能对这些过程产生何种影响的认识，仍仅限于少量研究，而这些研究主要聚焦于复杂的可溶性物种混合物或单一α-突触核蛋白病。鉴于可溶性寡聚体被认为具有高度病理学相关性，我们从MSA和LBD患者脑组织中分离并表征了经粒径分级的可溶性α-syn物种的生化、播种和毒性特性，并将其与无已知神经系统疾病对照脑组织（Ctrl）中的相应物种进行了比较。我们观察到，与MSA和Ctrl脑组织相比，LBD中Ser129位点磷酸化的不同大小寡聚体水平，以及可溶性大寡聚体（>450 kDa）水平均有所升高。尽管如此，在种子扩增实验中，来源于MSA脑组织的物种在整个α-syn物种谱系中（寡聚体、单体及截短形式）均表现出播种活性，而LBD病例中仅有寡聚体物种（>150 kDa）具有播种倾向。在HEK293 α-syn（A53T）-YFP生物传感器细胞系以及小鼠原代神经元中，只有来源于MSA病例的大寡聚体（>450 kDa）能够诱导α-syn的播种和聚集。综上所述，我们的研究表明，来源于MSA和LBD脑组织的可溶性α-syn物种表现出不同的生化、聚集和播种模式，这可能是由于相应寡聚体的毒株变异所致。我们的发现为不同α-突触核蛋白病的发病机制提供了新的见解，并可能为开发靶向治疗策略提供指导。
α-突触核蛋白（α-syn）聚集体的不同构象或毒株被认为是路易体病（LBD）和多系统萎缩（MSA）中不同播种倾向、传播特征及临床表现的原因。尽管不溶性沉积物的生化性质和毒株差异已被广泛表征，但关于可溶性α-syn物种可能对这些过程产生何种影响的认识仍然有限，且仅见于少数研究，这些研究主要聚焦于可溶性物种的复杂混合物或单一α-突触核蛋白病。鉴于可溶性寡聚体被认为具有高度病理学相关性，我们从MSA和LBD脑组织中分离并表征了按大小分级的可溶性α-syn物种的生化特性、播种能力和毒性特征，并将其与无已知神经系统疾病的对照脑组织（Ctrl）来源的物种进行了比较。我们观察到，与MSA和Ctrl脑相比，LBD中在Ser129位点发生磷酸化的不同大小寡聚体水平，以及可溶性大寡聚体（>450 kDa）水平均有所升高。尽管如此，在种子扩增实验中，来源于MSA脑的物种在整个α-syn物种谱系中（寡聚体、单体和截短形式）均表现出播种活性，而LBD病例中仅有寡聚体物种（>150 kDa）具有播种倾向。在HEK293 α-syn（A53T）-YFP生物传感器细胞系以及小鼠原代神经元中，只有来源于MSA病例的大寡聚体（>450 kDa）能够诱导α-syn的播种和聚集。综上所述，我们的研究表明，来源于MSA和LBD脑组织的可溶性α-syn物种呈现出不同的生化特征、聚集模式和播种模式，这可能是由于相应寡聚体的毒株差异所致。我们的发现为不同α-突触核蛋白病的发病机制提供了新的见解，并可能为靶向治疗策略的开发提供指导。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742519v1?rss=1
🏷️ α-突触核蛋白 多系统萎缩 路易体病 可溶性寡聚体 蛋白播种 神经退行性疾病