c-Myc蛋白稳定性区分Ras突变多发性骨髓瘤中的Ras癌基因成瘾性和MAPK通路依赖性

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，常携带NRAS和KRAS癌基因的激活性突变。既往针对Ras/MAPK致癌通路的MEK抑制剂（MEKi）临床试验疗效有限，而新一代Ras抑制剂（RASi）尚未在MM患者中进行专门评估。为探究Ras突变MM对靶向治疗的脆弱性，我们检测了一组人MM细胞系对RASi RMC-6236（daraxonrasib）和MEKi trametinib的敏感性。尽管Ras突变MM细胞对致癌性Ras信号有响应且对Ras抑制敏感，但其对MEK抑制的敏感性具有异质性。机制研究显示，c-Myc蛋白仅在MEKi敏感的MM细胞中而非MEKi耐药细胞中因MEK抑制而失稳，而通过药理学和遗传学方式稳定c-Myc即可赋予MEKi耐药性。相较之下，Ras抑制可降低所有受试MM细胞系中的c-Myc蛋白水平，而不论其对MAPK通路的依赖性如何，且c-Myc表达不足以促进RASi耐药。综上，这些发现表明，c-Myc蛋白稳定性决定了Ras突变MM细胞对Ras和MEK抑制的不同反应，并提示直接靶向Ras癌蛋白，而非其下游MAPK通路，可能是一种更有效的策略。

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，常伴有 NRAS 和 KRAS 致癌基因的激活性突变。先前针对 Ras/MAPK 致癌通路的 MEK 抑制剂（MEKi）临床试验疗效有限，而新一代 Ras 抑制剂（RASi）尚未在 MM 患者中进行特异性评估。为探究 Ras 突变型 MM 对靶向治疗的脆弱性，我们检测了一组人源 MM 细胞系对 RASi RMC-6236（daraxonrasib）和 MEKi trametinib 的敏感性。尽管 Ras 突变型 MM 细胞对致癌性 Ras 信号有反应且对 Ras 抑制敏感，但其对 MEK 抑制的敏感性具有异质性。机制研究表明，c-Myc 蛋白仅在 MEKi 敏感的 MM 细胞中被 MEK 抑制所 destabilize，而在 MEKi 耐药细胞中则不会；此外，通过药理学和遗传学方式稳定 c-Myc 足以赋予 MEKi 耐药性。相比之下，Ras 抑制可降低所有受检 MM 细胞系中的 c-Myc 蛋白水平，而不论其是否依赖 MAPK 通路；且 c-Myc 的表达不足以促成 RASi 耐药。综上，这些发现表明，c-Myc 蛋白稳定性可区分 Ras 突变型 MM 细胞对 Ras 抑制与 MEK 抑制的响应，并提示直接靶向 Ras 癌蛋白，而非其下游 MAPK 通路，可能是更有效的策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.06.743109v1?rss=1

🏷️ 多发性骨髓瘤 Ras突变 c-Myc稳定性 MAPK通路 MEK抑制 Ras抑制剂