- 2 次围观
促进长寿的干预措施是一种有前景的策略，可用于减缓脑衰老并降低阿尔茨海默病（AD）风险。美国国家老龄研究所（NIA）干预测试计划已鉴定出弱雌激素17-α-雌二醇（17aE2）是一种能够延长小鼠健康寿命和生命周期的化合物，其作用主要见于雄性。我们近期的研究表明，17aE2对健康寿命的益处受人载脂蛋白E（APOE）基因型调节，即与APOE3相比，在携带与AD相关的APOE4等位基因的靶向替换中年雄性小鼠中，衰老表型的改善更为显著；APOE3则是风险中性且最常见的APOE等位基因。在本研究中，我们检验了在雄性中观察到的、依赖APOE且与AD相关的17aE2益处是否也可延伸至雌性。具体而言，我们对12月龄APOE3和APOE4靶向替换雌性小鼠给予含0或14.4 ppm 17aE2的饲料处理6个月。我们发现，与APOE3相比，APOE4基因型总体上表现出与衰老相关的更显著全身性表型，包括脂肪堆积增加、葡萄糖耐量受损以及能量消耗降低。此外，我们观察到17aE2处理在某些结局上带来适度改善，包括降低脂肪堆积以及增加瘦体重、改善葡萄糖耐量和提高能量消耗，但显著获益仅见于APOE4雌鼠。在中枢神经系统中，我们观察到APOE基因型对行为表现和脑衰老指标具有混合性影响，其中APOE4雌鼠在Barnes迷宫中的表现较差，且与AD相关的可溶性β-淀粉样蛋白肽水平更高，但在皮层脂筏氧化损伤方面未见APOE基因型差异。与其全身性效应相反，17aE2并未显著改善APOE3或APOE4雌鼠的神经相关结局。这些发现揭示了生物学性别对一种已被证实可对抗APOE4表型的促长寿干预保护作用的影响，这对于预防与年龄相关的疾病状态，包括代谢功能障碍、认知损害以及对AD的易感性，具有重要意义。
促进长寿的干预措施代表了一种有前景的策略，可用于减缓脑衰老并降低阿尔茨海默病（AD）风险。美国国家老龄化研究所（NIA）干预测试计划确定，弱雌激素17α-雌二醇（17aE2）是一种可延长小鼠健康寿命和寿命的化合物，其作用主要见于雄性。我们近期的研究表明，17aE2对健康寿命的获益受人载脂蛋白E（APOE）基因型调控，即与APOE3相比——后者为风险中性且最常见的APOE等位基因——在携带与AD相关的APOE4等位基因靶向置换的中年雄性小鼠中，衰老表型的改善更为显著。在本研究中，我们检验了在雄性中观察到的、依赖APOE且与AD相关的17aE2获益是否可延伸至雌性。具体而言，我们对12月龄的APOE3和APOE4靶向置换雌性小鼠进行为期6个月的处理，饲喂含0或14.4 ppm 17aE2的饲料。我们发现，相较于APOE3，APOE4基因型总体上表现出更为显著的与衰老相关的系统性表型，包括脂肪堆积增加、葡萄糖耐量受损以及能量消耗降低。此外，我们观察到17aE2处理在某些结局指标上产生了温和改善，包括降低脂肪堆积，以及提高瘦体重、葡萄糖耐量和能量消耗，尽管显著获益仅见于APOE4雌鼠。
在中枢神经系统（CNS）中，我们观察到APOE基因型对行为表现和脑衰老指标具有混合性影响：APOE4雌鼠在Barnes迷宫中的表现较差，并且与AD相关的可溶性β-淀粉样蛋白肽水平更高，但在皮层脂筏氧化损伤方面未见APOE基因型差异。与其系统性作用相反，17aE2并未显著改善APOE3或APOE4雌鼠的神经结局。这些发现揭示了生物学性别对一种已被证实可对抗APOE4表型的促长寿干预保护作用的影响，这对于预防与年龄相关的疾病状态——包括代谢功能障碍、认知损害和对AD的易感性——具有重要意义。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.06.743074v1?rss=1
🏷️ 17α-雌二醇 APOE4 阿尔茨海默病 中年雌性小鼠 代谢衰老 性别差异