REFCON：单细胞肿瘤转录组中无参考且稳健的拷贝数推断

单细胞RNA测序（scRNA-seq）被广泛用于从肿瘤细胞中推断拷贝数谱。现有方法建立在一种基于参考的归一化范式之上：将每个肿瘤细胞相对于正常细胞参考进行归一化，而该参考可以是外部提供的、样本内的，或合成得到的。这使得这些方法依赖参考，因此对队列组成敏感，并且容易产生假阳性。 为解决这些局限性，我们提出了REFCON，这是一种深度学习模型，能够基于scRNA-seq数据实现无参考的拷贝数谱分析。REFCON估计局部拷贝数偏离，并将其联合优化为每个细胞的全基因组拷贝数谱。它能够对纯肿瘤进行分析，可泛化到未见过的组织和平台，并且对队列组成保持稳健。所预测的拷贝数谱能够以高特异性区分恶性细胞，产生显著更少的假阳性判定，并改善克隆重建。 当参考细胞可用时，该模型也能够从中获益，从而将领域中的一项必要条件转变为可选的优化步骤。因此，REFCON将可靠的单细胞水平拷贝数谱分析扩展到了未收集匹配正常细胞的scRNA-seq数据。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）被广泛用于从肿瘤细胞中推断拷贝数谱。现有方法建立在一种基于参考的归一化范式之上：将每个肿瘤细胞相对于正常细胞参考进行归一化，而该参考可以是外部提供的、样本内的，或合成的。这使得这些方法依赖参考，因此对队列组成敏感，并且容易产生假阳性。

为了解决这些局限性，我们提出了REFCON，这是一种深度学习模型，可实现基于scRNA-seq数据的无参考拷贝数分型。REFCON估计局部拷贝数偏离，并将其联合优化为每个细胞的全基因组拷贝数谱。它能够对纯肿瘤进行分型，泛化到未见过的组织和平台，并且对队列组成保持稳健。预测得到的拷贝数谱能够以高特异性区分恶性细胞，产生显著更少的假阳性判定，并改进克隆重建。

在存在参考细胞时，该模型也能够从中获益，从而将领域中的一项必需条件转变为可选的优化手段。因此，REFCON将可靠的单细胞拷贝数分型扩展到那些在没有匹配正常细胞条件下采集的scRNA-seq数据。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742406v1?rss=1

🏷️ 单细胞RNA测序 拷贝数变异推断 肿瘤转录组 深度学习 无参考分析