离体人体肺灌注平台上成对直接与间接LPS损伤的治疗性特征图谱揭示了损伤特异性的可药物靶向程序

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）仍具有较高的发病严重程度，且缺乏获批的疾病修饰性药物治疗。直接性（肺源性）和间接性（肺外源性）损伤可启动生物学上不同的早期损伤程序，但来自最初数小时的人体组织水平证据仍然匮乏。本文利用不适于移植的人体供体肺，建立了一种配对的、无细胞离体肺灌注（EVLP）平台，用于在同一供体内模拟直接性（支气管内）和间接性（灌注液）脂多糖（LPS）损伤。我们在损伤后4小时对肺组织蛋白质组进行了分析，并通过将蛋白质组学获得的损伤特征与CLUE L1000扰动数据库进行比对，结合独立的跨平台验证，开展治疗药物遴选。两种模型均出现了组织学损伤及显著的细胞因子释放。直接性损伤优先富集于中性粒细胞脱颗粒、细胞外基质重塑和代谢重编程模块，而间接性损伤则表现出显著的补体/凝血扰动，并在灌注液中显示出更高水平的内皮激活标志物。跨平台优先排序最终聚焦于具有可操作性的信号传导和表观遗传学通路，包括JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR、SYK、CDK及HDAC抑制剂类别——由此形成了一个分层的候选清单，可用于EVLP干预测试。该完整的人体肺扰动平台能够在与ARDS相关的早期肺损伤中，实现基于损伤分层的机制推断和治疗优先级排序。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）仍具有较高的发病严重程度，且缺乏获批的疾病修饰性药物治疗。直接性（肺源性）和间接性（肺外源性）损伤可启动生物学上不同的早期损伤程序，但来自最初数小时的人体组织层面证据仍然匮乏。本文利用不适于移植的人体供体肺，建立了一种配对的、无细胞离体肺灌注（EVLP）平台，用于在同一供体内模拟直接性（支气管内）和间接性（灌注液）脂多糖（LPS）损伤。我们在损伤后4小时对肺组织蛋白质组进行了分析，并通过将蛋白质组学推导出的损伤特征与CLUE L1000扰动数据库进行比对，同时结合独立的跨平台验证，开展治疗药物遴选。两种模型均出现组织学损伤和显著的细胞因子释放。直接性损伤优先富集于中性粒细胞脱颗粒、细胞外基质重塑及代谢重编程模块，而间接性损伤则表现出显著的补体/凝血紊乱，并在灌注液中显示出更高水平的内皮活化标志物。跨平台优先级筛选最终聚焦于具有可操作性的信号传导和表观遗传调控通路，包括JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR、SYK、CDK以及HDAC抑制剂类别，从而形成了用于EVLP干预测试的分层候选短名单。该完整的人体肺扰动平台能够在与ARDS相关的早期肺损伤中，实现基于损伤分层的机制推断和治疗优先级排序。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.739838v1?rss=1

🏷️ 急性呼吸窘迫综合征 离体肺灌注 蛋白质组学 LPS损伤 药物靶点筛选