敲除 TUBB4A 可缓解来源于 H-ABC 患者的人诱导多能干细胞中少突胶质细胞和神经元的缺陷

TUBB4A相关白质营养不良（TUBB4A-LD）是一种罕见的神经系统疾病，具有广泛的表型谱，包括严重的婴儿早期脑病、婴儿晚期低髓鞘形成伴基底节和小脑萎缩（H-ABC），以及较轻的婴儿晚期类型。H-ABC与编码微管组成成分ⅣA类β微管蛋白（TUBB4A）的基因中反复出现的致病变异 p.Asp249Asn 密切相关。H-ABC在儿童期表现为进行性肌张力障碍、活动能力丧失、失语和吞咽功能障碍。H-ABC会导致少突胶质细胞（OL）、小脑颗粒神经元和中型棘状神经元（MSN）的细胞自主性缺陷。靶向Tubb4a的反义寡核苷酸可缓解H-ABC小鼠模型中的症状。然而，TUBB4A敲除在人类细胞中的有效性和安全性仍知之甚少。我们研究了患者来源的TUBB4AD249N、TUBB4A敲除（KO）以及对照个体的诱导多能干细胞（iPSC）。来源于TUBB4AD249N iPSC的少突胶质细胞未能成熟，表现为复杂性和髓鞘形成减少，以及微管乙酰化和去酪氨酸化降低。来源于TUBB4AD249N iPSC的中型棘状神经元也表现出成熟受损和神经突延伸受损。在突变型iPSC中敲除TUBB4A可减少细胞缺陷，且耐受性良好。这些发现支持抑制TUBB4A可能成为TUBB4A-LD一种安全、有效的治疗策略。

TUBB4A相关白质营养不良（TUBB4A-LD）是一种罕见的神经系统疾病，具有广泛的表型谱，包括严重的婴儿早期脑病、婴儿晚期低髓鞘形成伴基底节和小脑萎缩（H-ABC），以及较轻的婴儿晚期类型。H-ABC与编码微管成分ⅣA类β微管蛋白（TUBB4A）的基因中的复发性致病变异 p.Asp249Asn 密切相关。H-ABC在儿童期表现为进行性肌张力障碍、活动能力丧失、失语和吞咽功能障碍。H-ABC会导致少突胶质细胞（OLs）、小脑颗粒神经元和中型棘状神经元（MSNs）发生细胞自主性缺陷。靶向Tubb4a的反义寡核苷酸可缓解H-ABC小鼠模型中的症状。然而，TUBB4A敲除在人类细胞中的有效性和安全性仍知之甚少。我们研究了患者来源的 TUBB4AD249N、TUBB4A敲除（KO）以及对照个体的诱导多能干细胞（iPSCs）。来源于 TUBB4AD249N iPSC 的少突胶质细胞未能成熟，表现为复杂性和髓鞘形成降低，以及微管乙酰化和去酪氨酸化减少。来源于 TUBB4AD249N iPSC 的中型棘状神经元也表现出成熟受损和神经突起延伸障碍。在突变型 iPSC 中敲除 TUBB4A 可减少细胞缺陷，且耐受性良好。这些发现支持抑制 TUBB4A 可能成为一种针对 TUBB4A-LD 的安全、有效治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.31.742062v1?rss=1

🏷️ TUBB4A H-ABC 诱导多能干细胞 少突胶质细胞 中型棘状神经元 基因敲除