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依赖于整体通路富集的标准网络药理学工作流程，往往产生宽泛的关联性术语，而非具有分子分辨率、可检验的机制。为解决这一问题，我们提出了一种旨在提出分子层面机制假说的网络药理学框架，该框架采用簇特异性的蛋白质—蛋白质相互作用（PPI）网络扩展策略和第一性原理演绎方案。通过在引入细胞系特异性的转录组学和依赖性数据之前，显式映射节点部分抑制的直接后果——底物积累、产物耗竭以及反馈破坏——该架构将机制推理与情境化过程相分离，从而降低了对数据进行事后拟合的风险。 我们以3-脱氧心布他内酯（化合物2）为例展示了该框架；这是一种天然产物，对HL-60白血病细胞表现出显著的选择性（IC50 = 0.09微摩尔），而对正常MRC-5成纤维细胞的毒性较低（IC50 > 100微摩尔），并且可在未发生凋亡执行的情况下引起 Bax/Bcl-2 比值异常升高。通过深入的分子对接、诱饵对照和分子动力学模拟，对所识别的靶点进行了验证；基于这些结果，该框架针对上述现象生成了可证伪、节点解析度的假说。该框架提出，以SASP为特征的治疗诱导性衰老是主要的细胞命运；提示 Bax/Bcl-2 异常现象的一种可能分子基础是 ATP 耗竭介导的凋亡小体功能失效；并指出 CYP1A1 清除缺陷、NAMPT 依赖性以及增殖相关靶点过表达的趋同作用，可能共同促成了对HL-60的选择性。该开源工作流程将网络药理学中隐含的多靶点假设转化为具体的、具有结构基础的假说，为湿实验验证和理性药物优化提供了方向。
依赖整体通路富集分析的标准网络药理学工作流程，往往产生宽泛的、关联性的术语，而非具有分子分辨率且可检验的作用机制。为解决这一问题，我们提出了一种旨在提出分子层面机制假说的网络药理学框架，该框架采用簇特异性的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络扩展策略和基于第一性原理的推演方案。该架构在引入细胞系特异性的转录组学和依赖性数据之前，先明确描绘部分节点抑制的直接后果——底物积累、产物耗竭和反馈破坏——从而将机制推理与情境化分析分离，降低数据事后拟合的风险。
我们以3-去氧心脏丁内酯（化合物2）为例展示了该框架的应用。该天然产物对HL-60白血病细胞表现出显著的选择性（IC50 = 0.09 microM），而对正常MRC-5成纤维细胞的毒性较低（IC50 > 100 microM）；同时，它还能在未发生凋亡执行的情况下引起 Bax/Bcl-2 比值异常升高。所鉴定的靶点通过深入的分子对接、诱饵对照和分子动力学模拟得到验证；基于这些结果，该框架针对上述现象生成了可证伪的、节点解析水平的机制假说。该框架提出，经由SASP介导的治疗诱导性衰老是主要的细胞命运；提示 Bax/Bcl-2 异常现象可能具有分子基础，即ATP耗竭介导的凋亡小体功能不全；并指出 CYP1A1 清除缺陷、NAMPT 依赖性以及增殖相关靶点过表达的趋同作用，可能共同促成HL-60选择性。这一开源工作流程将网络药理学中隐含的多靶点假设转化为具体的、具有结构基础的假说，为湿实验验证和合理药物优化提供了方向。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.01.742237v1?rss=1
🏷️ 网络药理学 分子机制推断 HL-60白血病细胞 选择性细胞毒性 分子对接 治疗诱导性衰老