神经肌肉型乙酰胆碱受体中的变构信号起始与传递

在神经-肌肉突触处表达的乙酰胆碱受体（AChRs）是典型的变构受体，可在静息的闭合态（C）与活化的开放态（O）之间转换。ACh在神经递质结合位点（TBS）处的结合会导致通道孔中调控离子流动的闸门开启。然而，激动剂与TBS结合如何将变构信号传递至约50 Å之外的通道闸门，目前尚不清楚。在无激动剂条件下，野生型和突变型AChRs（包括导致先天性肌无力综合征的突变体）均表现出组成型门控。然而，在有无激动剂存在时，变构激活通路是否相同，仍存在争议。 在本研究中，我们结合动力学建模、基于单通道电流记录对60多个残基进行phi（phi）值与活化能估算，以及分子动力学模拟，证明了未结合配体的AChRs中存在平行的门控通路（主要通路和次要通路），并且结合配体与未结合配体的AChRs具有彼此不同的激活通路。对次要门控的动力学分析以及状态驻留概率与C环构象之间的相关性表明：1）C环封盖可在不依赖激动剂存在的情况下触发变构通信；2）次要门控是一条预先存在的变构通路，并且在激动剂存在时被优先选择。 此外，我们表明，在结合配体的受体中，TBS与闸门之间存在一个连续的、类似“活导线”的变构网络，该网络由可将活化能垒降低超过−4 kcal/mol的残基构成。相比之下，在未结合配体的AChRs中，主要门控似乎起始于该变构网络中的枢纽残基。本文结果为阐明AChRs中变构信号的起始与传递机制提供了新的见解。

在神经-肌肉突触处表达的乙酰胆碱受体（AChR）是典型的变构受体，可在静息闭合态（C）与活性开放态（O）之间转换。乙酰胆碱在神经递质结合位点（TBS）的结合会导致通道孔中调控离子流动的闸门开启。激动剂在TBS处的结合如何将变构信号传递至约50 Å之外的通道闸门，目前尚不清楚。在无激动剂存在时，野生型和突变型AChR（包括导致先天性肌无力综合征的突变体）均表现出组成型门控。然而，在有无激动剂存在的情况下，变构激活通路是否完全相同，仍存在争议。在本研究中，我们结合动力学建模、基于单通道电流记录对60多个残基进行phi（φ）值和活化能估算，以及分子动力学模拟，证明了未结合配体的AChR中存在平行门控通路（主要通路和次要通路），且结合配体与未结合配体的AChR其激活通路并不相同。对次要门控的动力学分析，以及状态驻留概率与C环构象之间的相关性表明：1）C环封盖可独立于激动剂是否存在而触发变构通讯；2）次要门控是一条预先存在的变构通路，并在激动剂存在时被优先选择。此外，我们表明，在配体结合的受体中，TBS与闸门之间存在一个连续的、类似“活导线”的变构网络，该网络由可使活化能垒降低超过−4 kcal/mol的残基构成。相比之下，在未结合配体的AChR中，主要门控似乎起始于该变构网络中的枢纽残基。本文结果为理解AChR中变构信号起始与传递的机制提供了新的见解。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.02.742316v1?rss=1

🏷️ 乙酰胆碱受体 变构信号传递 门控通路 单通道电流 分子动力学模拟