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目的：SWI/SNF（BAF）染色质重塑复合体的改变在尿路上皮癌中很常见，但目前尚未为这一人群建立基于生物标志物指导的治疗策略。我们研究了BAF改变是否界定了一个生物学上不同、且具有治疗可操作性的尿路上皮癌亚型。实验设计：我们对来自肿瘤学研究信息交换网络（ORIEN）的792例尿路上皮癌肿瘤进行了整合性基因组和转录组分析，并在TCGA-BLCA队列中验证了相关发现。机制研究纳入了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制后的RNA测序和ATAC-seq。功能依赖性通过患者来源异种移植类器官和细胞系模型进行评估。临床相关性在一项生物标志物富集的研究者发起试验中进行了探索。结果：约一半的尿路上皮癌肿瘤呈现BAF改变，界定出一种此前未被识别的染色质改变型分子亚型，其特征为增殖程序激活、谱系身份丧失以及代谢信号改变。该亚型富集了与HDAC抑制剂敏感性相关的转录组程序，并缺乏HDAC抑制剂耐药特征。机制上，HDAC抑制诱导了广泛的染色质重塑，表现为AP-1和TEAD相关区域可及性降低，以及E2F和MYC驱动的转录网络下调。功能研究证实，ARID1A突变细胞系和患者来源类器官模型对HDAC抑制的敏感性增强。早期临床观察显示，一例接受HDAC抑制剂联合免疫治疗的患者获得了持久缓解。结论：BAF改变定义了尿路上皮癌中一种依赖染色质的肿瘤状态，该状态对HDAC抑制具有选择性脆弱性。整合基因组、表观基因组、功能及早期临床证据，这些发现为尿路上皮癌中基于生物标志物富集的临床试验以及以HDAC抑制剂为基础的联合治疗策略提供了依据。
目的：SWI/SNF（BAF）染色质重塑复合体异常在尿路上皮癌中十分常见，但针对该人群尚未建立基于生物标志物指导的治疗策略。我们探讨BAF异常是否界定了一种生物学上不同、且具有治疗可行性的尿路上皮癌亚型。实验设计：我们对来自肿瘤学研究信息交换网络（ORIEN）的792例尿路上皮癌肿瘤进行了整合基因组学和转录组学分析，并在TCGA-BLCA队列中验证了研究发现。机制研究纳入了在组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制后进行的RNA测序和ATAC-seq。功能依赖性通过患者来源异种移植类器官和细胞系模型进行评估。临床相关性在一项生物标志物富集的研究者发起临床试验中得到探索。结果：约一半的尿路上皮癌肿瘤存在BAF异常，界定出一种此前未被认识的染色质异常分子亚型，其特征为增殖程序激活、谱系身份丧失以及代谢信号改变。该亚型富集与HDAC抑制剂敏感性相关的转录组程序，并缺乏HDAC抑制剂耐药特征。机制上，HDAC抑制诱导了广泛的染色质重塑，表现为AP-1和TEAD相关区域可及性降低，以及E2F和MYC驱动的转录网络下调。功能研究证实，ARID1A突变细胞系和患者来源类器官模型对HDAC抑制表现出增强的敏感性。早期临床观察显示，一例接受HDAC抑制剂联合免疫治疗的患者获得了持久应答。结论：BAF异常界定了尿路上皮癌中一种依赖染色质状态的肿瘤状态，其对HDAC抑制具有选择性易感性。通过整合基因组学、表观基因组学、功能学及早期临床证据，这些发现为尿路上皮癌中基于生物标志物富集的临床试验以及以HDAC抑制剂为基础的联合治疗策略提供了依据。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.743022v1?rss=1
🏷️ SWI/SNF改变 染色质重塑 尿路上皮癌 HDAC抑制剂敏感性 ARID1A突变