多模态谱系分析揭示人类中皮层组装体中隐匿的疾病易感状态

神经退行性疾病的特征是突触功能失效、异常蛋白积累以及神经胶质功能障碍，而这些变化早在临床发病之前便已出现。尽管脑类组装体能够重现超出单一类器官范围的脑区间回路连接，从而显著推进回路病理生理的建模，但目前对其评估主要依赖单一模态方法，无法解析差异性疾病易感性背后的功能与分子异质性。在此，我们表明，在完全相同的培养条件下，形态学上相同的人诱导多能干细胞（iPSC）来源的背侧前脑-中脑中脑皮质类组装体（mesocortical assembloids, MCAs）会自发分化为疾病易感和非易感两种状态，这揭示了MCA异质性反映的是内在的神经退行性易感性，而非随机的培养变异。 通过整合电生理、分子和空间特征分析，我们发现，疾病易感型MCA表现出一种具有时间顺序的分子级联变化，其中神经丝轻链的升高先于tau蛋白失调，这与无症状期人类神经退行性疾病中观察到的生物标志物序贯变化轨迹相呼应。疾病易感型MCA还表现出选择性的皮层高兴奋性以及异常的类脑波振荡动力学，而这些特征无法通过任何单一模态检测到。在空间层面，中脑-前脑界面处一个离散的、类似连接部的神经元群体显示出突触过度激活的转录预激活状态，同时伴有星形胶质细胞谷氨酸清除受损，这界定了一种空间局限性的神经元-胶质解偶联现象，作为疾病易感状态早期起源的候选机制。这些发现将MCA异质性重新定义为一个观察无症状期神经退行性过程的生物学窗口，并对疾病建模、风险分层和治疗发现具有广泛意义。

神经退行性疾病的特征在于突触功能失效、异常蛋白积累以及神经胶质功能障碍，而这些变化早在临床发病之前便已出现。尽管脑组装体能够重现超越单一类器官范围的区域间回路连接，从而显著推进回路病理生理学的建模，但对其的评估仍主要依赖单一模态方法，无法解析差异性疾病易感性背后的功能与分子异质性。在此，我们表明，在相同培养条件下，形态学上相同的人诱导多能干细胞（iPSC）来源的背侧前脑-中脑中皮质组装体（MCA）会自发分化为疾病易感和非易感两种状态，这揭示出MCA的异质性反映的是内在的神经退行性易感性，而非培养过程中的随机变异。通过整合电生理、分子和空间图谱分析，我们发现，疾病易感型MCA表现出一种具有时间顺序的分子级联过程，其中神经丝轻链升高先于tau失调，这与人类症状前神经退行性过程中观察到的序贯性生物标志物轨迹相一致。疾病易感型MCA还表现出选择性的皮层高兴奋性以及异常的类脑波振荡动力学，而这些特征无法通过任何单一模态检测到。在空间层面，中脑-前脑界面处一种离散的、类似连接部位的神经元群体显示出突触过度激活的转录预激状态，同时伴随星形胶质细胞谷氨酸清除受损，从而界定出一种空间局限性的神经元-胶质解偶联，将其作为疾病易感状态早期起源的候选机制。这些发现将MCA异质性重新定义为观察症状前神经退行性的一个生物学窗口，并对疾病建模、风险分层和治疗发现具有广泛意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.01.742201v1?rss=1

🏷️ 神经退行性疾病 类组装体 iPSC 多模态分析 皮层高兴奋性 神经胶质解偶联