心肌细胞来源的Wnt5a通过放大细胞衰老驱动阿霉素诱导的心肌病

多柔比星（DOX）是一种有效的蒽环类化学治疗药物，但其应用受限于可进展为心肌病和心力衰竭的心脏毒性。细胞衰老参与DOX诱导的心脏损伤，但在受损心脏中启动并传播衰老的上游信号仍不明确。在此，我们鉴定出Wnt5a这一非经典Wnt配体是蒽环类心肌病的介质。接受蒽环类治疗的癌症患者血清中WNT5A升高，并且在DOX诱导的心肌病背景下，人类病理性心肌细胞群体中WNT5A也升高。在小鼠心脏中，DOX在明显心功能障碍出现之前即诱导了早期且以心肌细胞富集为特征的Wnt5a表达。心肌细胞特异性Wnt5a缺失减轻了DOX诱导的心脏功能障碍、纤维化和衰老标志物的诱导；而重组Wnt5a以及靶向心肌细胞的Wnt5a过表达足以促进心肌细胞衰老和心脏功能障碍。机制上，DOX激活了Wnt5a-Fzd2正反馈轴，增强了心肌细胞中Wnt5a的表达，并将衰老传播至邻近成纤维细胞。对心肌细胞、成纤维细胞或衰老细胞中该通路进行遗传性破坏可减轻DOX诱导的心肌病。采用分泌型卷曲相关蛋白5对Wnt5a信号进行药理学抑制，可在不削弱DOX抗癌疗效的前提下抑制DOX诱导的心脏损伤。这些发现表明Wnt5a-Fzd2信号是蒽环类心肌病中放大衰老的机制，并提示了一种减轻DOX心脏毒性的治疗策略。

多柔比星（DOX）是一种有效的蒽环类化疗药物，但其应用受限于心脏毒性，这种毒性可进展为心肌病和心力衰竭。细胞衰老促成了DOX诱导的心脏损伤，然而，在受损心脏中启动并传播细胞衰老的上游信号仍不明确。在此，我们鉴定出非经典Wnt配体Wnt5a是蒽环类药物性心肌病的介导因子。在接受蒽环类治疗的癌症患者血清中，以及DOX诱导心肌病背景下的一类病理性人心肌细胞群体中，WNT5A水平均升高。在小鼠心脏中，DOX在明显心功能障碍出现之前即诱导了心肌细胞富集的早期Wnt5a表达。心肌细胞特异性敲除Wnt5a可减轻DOX诱导的心功能障碍、纤维化和衰老标志物诱导；相反，重组Wnt5a以及心肌细胞靶向的Wnt5a过表达则足以促进心肌细胞衰老和心功能障碍。从机制上看，DOX激活了Wnt5a-Fzd2前馈轴，该通路在心肌细胞中放大Wnt5a表达，并将衰老传播至邻近成纤维细胞。在心肌细胞、成纤维细胞或衰老细胞中通过遗传学方式破坏该通路，均可减轻DOX诱导的心肌病。采用分泌型卷曲相关蛋白5对Wnt5a信号进行药理学抑制，在不损害DOX抗癌疗效的情况下抑制了DOX诱导的心脏损伤。这些发现表明，Wnt5a-Fzd2信号通路是蒽环类药物性心肌病中一种放大细胞衰老的机制，并提示了一种减轻DOX心脏毒性的治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.742723v1?rss=1

🏷️ Wnt5a 阿霉素心肌病 细胞衰老 心肌细胞 Fzd2信号