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淀粉样前体蛋白（APP）因其是阿尔茨海默病（AD）中淀粉样β的来源而受到广泛研究，然而，APP的复杂功能仍未被充分理解，APP剂量对神经发育的影响也同样如此。本文我们特异性地在21三体背景下研究APP。为降低21三体iPSC中的APP剂量，我们构建了不同APP剂量的三体同源系，包括一个完整的APP敲除系，以及携带APP胞外结构域突变的细胞系。我们利用这些细胞系的一个面板，研究APP剂量或结构对三体细胞中神经发生两个不同步骤的潜在影响：1）人神经祖细胞（NPC）向有丝分裂后神经元的终末分化；2）由神经突起生长所反映的神经元结构。APP完全缺失会在这两个不同步骤中造成显著缺陷，既降低NPC向神经元的终末分化，也损害神经突起的适当发育，从而影响延伸的神经元结构。因此，APP对于正常神经发生的两个方面都是必需的。对缺失型及其他突变型细胞系的进一步分析表明，APP很可能通过两种不同机制影响这两个不同步骤。综合结果提示，NPC终末分化降低反映的是APP剂量效应，而神经突起延伸缺陷则源于APP胞外结构域的结构性突变。APP缺失或APP剂量减少（单体剂量）会延长三体NPC的增殖周期，而这一过程已知受Notch信号调控。APP和Notch是γ-分泌酶切割的主要靶标，因此我们推测APP剂量可能通过影响Notch信号而间接作用于神经发生。为检验这一假设，我们用Compound E处理NPC，该化合物可抑制γ-分泌酶（及Notch信号）；结果显示，这一处理恢复了APP耗竭细胞系中的神经发生水平，支持APP剂量的间接作用。相较之下，结果表明APP胞外结构域完整性的破坏会通过APP在神经元结构成熟中的更直接作用，影响神经突起延伸。本研究描述了一套表征良好的APP突变同源性DS iPSC细胞资源，提示APP剂量与Notch信号之间存在动态相互作用，并就APP剂量在21三体背景下调控人类脑发育过程中神经祖细胞命运决定的影响提出了新的问题。
淀粉样前体蛋白（APP）作为阿尔茨海默病（AD）中淀粉样β的来源而受到广泛研究，然而，APP的复杂功能仍未得到充分理解，APP剂量对神经发育的影响亦然。本文聚焦于21三体背景下的APP。为降低21三体iPSC中的APP剂量，我们构建了同源性三体细胞系，这些细胞系在APP剂量上存在差异，包括一个完整的APP敲除细胞系，以及携带APP胞外结构域突变的细胞系。我们利用这一系列细胞系研究APP剂量或结构对三体细胞神经发生两个不同步骤的潜在影响：1）人神经前体细胞（NPC）向有丝分裂后神经元的终末分化；2）由神经突起生长所反映的神经元结构。APP的完全缺失会在这两个不同步骤中引起显著缺陷，既降低NPC向神经元的终末分化，也损害神经元延伸形成正常神经突起结构。因此，APP对于正常神经发生的两个方面都是必需的。对无义突变和其他突变细胞系的进一步分析表明，APP可能通过两种不同机制影响这两个步骤。综合结果提示，NPC终末分化降低反映的是APP剂量效应，而神经突起延伸缺陷则源于APP胞外结构域的结构性突变。APP缺失或APP剂量降低（单体剂量）会延长三体NPC的细胞周期，而这一过程已知受Notch信号调控。APP和Notch是γ-分泌酶裂解的主要靶标，因此我们假设APP剂量可能通过间接方式影响神经发生，潜在机制为对Notch信号的作用。为验证这一点，我们使用抑制γ-分泌酶（及Notch信号）的Compound E处理NPC；结果显示，该处理恢复了APP耗竭细胞系中的神经发生水平，支持APP剂量的间接作用。相较之下，结果表明APP胞外结构域完整性的破坏会通过APP在神经元结构成熟中的更直接作用影响神经突起延伸。本研究描述了一套表征良好的APP突变同源性DS iPSC资源，揭示了APP剂量与Notch信号之间的动态相互作用，并就APP剂量在协调人类脑发育过程中神经前体命运决定中的作用提出了新的问题，尤其是在21三体背景下。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.742240v1?rss=1
🏷️ APP剂量效应 唐氏综合征 iPSC模型 神经发生 Notch信号 神经祖细胞