致癌性转化通过一种受谱系特异性屏障约束的细胞可塑性瞬时状态推进。

正常组织中经常携带致癌性突变，但却不会进展为癌症；然而，这种耐受的细胞学基础仍然知之甚少。我们探讨了转化是否需要在类正常细胞群体中选择一种罕见的、可容许的状态。真皮成纤维细胞和乳腺上皮细胞对HRAS-G12V表达与p53失活的联合刺激均表现出一致反应。细胞条形码分析显示，在形态学转化过程中，克隆既未丢失也未富集，说明克隆选择并非肿瘤性重编程的主要驱动力。相反，所有转导细胞都经历了一个早期、共同的转录状态转变，其特征包括分化标志物丢失、RAS相关及炎症程序诱导、替代谱系特征激活、单细胞熵增加以及染色质去凝聚。这些变化是短暂的：随后熵和染色质可及性下降，部分细胞转向对照转录状态，而另一些细胞则稳定于改变后的状态。两种谱系遵循了不同的轨迹。成纤维细胞表现出更强的初始转录可塑性，但随后更明显地回归正常状态；而上皮细胞变化更为渐进，并持续偏离正常状态，提示间充质谱系存在更强的转化屏障。因此，致癌性扰动在整个群体中引发了重编程，但并未一致地产生稳定的转化状态。综合来看，这些发现支持一种模型：类正常细胞之所以能够耐受致癌性突变，并非因为大多数细胞不作出响应，而是因为一种p53非依赖性的、细胞内在的屏障限制了在短暂高可塑性阶段之后恶性转化的稳定化。这一框架可能有助于识别限制肿瘤起始的机制。

正常组织中常常携带致癌突变却不发展为癌症，但这种耐受性的细胞学基础仍不明确。我们提出，转化是否需要在类正常细胞群体中选择一个罕见的、允许转化的状态。真皮成纤维细胞和乳腺上皮细胞对HRAS-G12V表达与p53失活的联合作用均呈现一致反应。细胞条形码分析显示，在形态转化过程中克隆并未发生丢失或富集，说明克隆选择并非肿瘤性重编程的主要驱动力。相反，所有转导细胞都经历了一个早期、共同的转录状态转换，其特征包括分化标志物丢失、RAS相关及炎症程序诱导、替代谱系特征激活、单细胞熵增加以及染色质去凝聚。这些变化是短暂的：随后熵和染色质可及性下降，部分细胞转向对照转录状态，而另一些细胞则稳定于改变后的状态。两种谱系沿着不同轨迹演进。成纤维细胞表现出更高的初始转录可塑性，但随后更强地回归正常状态；而上皮细胞的变化更为渐进，并持续偏离正常状态，提示间充质谱系存在更强的转化屏障。因此，致癌扰动在整个群体中启动了重编程，但并未一致地产生稳定的转化状态。总体而言，这些发现支持一种模型：类正常细胞之所以能够耐受致癌突变，并非因为大多数细胞不作出反应，而是因为一种p53非依赖性的、细胞内在的屏障，在一段短暂的高度可塑性时期之后限制了恶性转化的稳定化。这一框架或可促进对限制肿瘤起始机制的识别。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.743116v1?rss=1

🏷️ 致癌性转化 细胞可塑性 p53失活 HRAS-G12V 谱系屏障 染色质重塑