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两名 PSEN1 E280A 携带者表现出对常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）的极端保护，其痴呆发病时间延迟了二十余年。其中一名为男性 RELN-COLBOS 保护性变异杂合携带者，表现出内嗅皮层神经元密度增加（1）。我们对受保护与未受保护的 PSEN1 E280A 病例、散发性 AD 病例以及非痴呆对照者的内嗅皮层进行了深度表型分析和基因分型研究。我们采用了单核转录组学和空间转录组学、全基因组测序，以及候选基因型相关表达变化（GAEC）分析。 我们的结果显示，在该男性 RELN-COLBOS 患者中存在独特的神经元和少突胶质细胞群体。独特的 RELN 阳性抑制性中间神经元富集于皮层第 I 层，而独特且丰富的 ADAMTSL1 阳性兴奋性神经元分布于第 II/III 层和第 Va 层。这些神经元以及成熟的髓鞘化少突胶质细胞受益于 LRP6 受体表达增加；LRP6 作为由 RELN-COLBOS 编码的突变 Reelin 蛋白的非经典受体发挥作用。最后，GAEC 和通路富集分析提示，在该男性 RELN-COLBOS 患者中，其他突变增强了 RELN-COLBOS 在少突胶质细胞中的效应，这解释了他与其姐妹之间的表型差异；其姐妹同为 RELN-COLBOS 携带者，但并未显示出对 ADAD 的明显保护。 我们的研究结果提示，PSEN1 E280A 表型的极端偏离更可能归因于寡基因效应，包括同时发生于多个基因中的突变，例如 ITGA2，并通过单一分子通路（如整合素/黏着斑通路）发挥作用，作为阿尔茨海默病（AD）的潜在疾病修饰因素。
两名PSEN1 E280A携带者表现出对常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）的极端保护，其痴呆发病时间延迟超过二十年。其中一名为男性，携带杂合性RELN-COLBOS保护性变异，且其内嗅皮层显示出增高的神经元密度（1）。我们对受保护和未受保护的PSEN1 E280A病例、散发性阿尔茨海默病以及非痴呆对照的内嗅皮层进行了深度表型分析和基因分型研究。我们采用了单核转录组学和空间转录组学、全基因组测序以及候选基因型相关表达变化（GAEC）分析。我们的结果显示，在该男性RELN-COLBOS患者中存在独特的神经元和少突胶质细胞群体。独特的RELN阳性抑制性中间神经元富集于皮层第I层，而独特且丰富的ADAMTSL1阳性兴奋性神经元分布于第II/III层和第Va层。这些神经元以及成熟的有髓少突胶质细胞受益于LRP6受体表达的增加，LRP6作为由RELN-COLBOS编码的突变Reelin蛋白的非经典受体发挥作用。最后，GAEC分析和通路富集分析提示，在该男性RELN-COLBOS患者中，其他突变增强了RELN-COLBOS在少突胶质细胞中的作用，这解释了他与其姐妹之间的表型差异；其姐妹同样为RELN-COLBOS携带者，但未显示出对ADAD的明显保护。我们的发现提示，PSEN1 E280A表型的极端偏离更可能归因于寡基因效应，包括同时发生于多个基因中的突变（如ITGA2），这些基因参与单一分子通路，例如整合素/黏着斑通路，并可能作为阿尔茨海默病（AD）的潜在疾病修饰因子。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742644v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 PSEN1 E280A 内嗅皮层 寡基因调控 单核与空间转录组 Reelin-LRP6通路