HSF1调控建立丘脑纹状体轴突干突触结构并维持认知灵活性的转录程序

认知灵活性（cognitive flexibility, CF）在衰老过程中下降，并且在亨廷顿病（Huntington's disease, HD）等神经退行性疾病中进一步受损；然而，这些缺陷背后的分子机制仍知之甚少。丘脑-纹状体（thalamostriatal, T-S）突触对CF至关重要，我们此前已鉴定热休克因子1（Heat Shock Factor 1, HSF1）是HD中T-S密度的调控因子。然而，HSF1如何调控T-S突触，以及其是否调节认知灵活性（CF），仍不清楚。在本研究中，我们结合HSF1 ChIP-seq、转录组学、突触蛋白质组学、靶向遗传学操作和行为学分析，研究HSF1如何调控T-S突触和CF。 我们发现，HSF1直接控制一个调节突触后结构和肌动蛋白细胞骨架动力学的转录程序，而这些过程在衰老和HD中均发生紊乱。HSF1的缺失会驱动T-S轴突-树突干突触处肌动蛋白斑块的选择性去稳定化，并导致CF受损。我们的结果强调了HSF1在调控纹状体神经环路中的一种新功能，并对认知灵活性的神经生物学具有重要意义。

认知灵活性（cognitive flexibility，CF）在衰老过程中会下降，并且在亨廷顿病（Huntington's disease，HD）等神经退行性疾病中会进一步受损；然而，这些缺陷背后的分子机制仍知之甚少。丘脑-纹状体（thalamostriatal，T-S）突触对于CF至关重要，我们此前已鉴定热休克因子1（Heat Shock Factor 1，HSF1）是HD中T-S密度的调控因子。然而，HSF1如何调控T-S突触，以及其是否调节认知灵活性（CF），仍不清楚。在本研究中，我们结合HSF1 ChIP-seq、转录组学、突触蛋白质组学、靶向遗传操作和行为学分析，研究HSF1如何调控T-S突触和CF。

我们发现，HSF1直接控制一个调节突触后结构和肌动蛋白细胞骨架动力学的转录程序，而这些过程在衰老和HD中均发生紊乱。HSF1的缺失会驱动T-S轴突-树突干突触处肌动蛋白斑块的选择性失稳，并导致CF受损。我们的结果强调了HSF1在调控纹状体神经回路中的一种新功能，这对于认知灵活性的神经生物学具有重要意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742053v1?rss=1

🏷️ HSF1 丘脑-纹状体突触 认知灵活性 肌动蛋白细胞骨架 亨廷顿病 转录调控