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噬菌体是细菌进化的主要驱动力，并且能够对介导抗性和适应度的性状施加强烈的选择压力。这使得利用噬菌体将微生物适应引导至可预测表型结果成为可能。然而，细菌群体往往可通过多种不同的遗传途径进化出噬菌体抗性，而并非所有途径都会带来显著的代价或权衡。这种进化上的灵活性使细菌能够在不获得目标表型的情况下逃避噬菌体选择，从而限制了基于噬菌体的进化引导的可靠性。在此，我们提出了一种定向噬菌体进化策略，通过消除无代价的抗性途径，迫使细菌进入能够恢复其抗生素敏感性的进化轨迹。 我们分离得到两株感染大肠杆菌BL21的新型微小噬菌体科噬菌体（BLS2和BLS5），并发现细菌通过两种不同机制进化出抗性：一类是脂多糖（LPS）生物合成基因中的突变，这类突变伴随显著的适应度代价，并赋予细菌对红霉素的敏感性；另一类是yajC的功能缺失突变，这类突变不造成适应度惩罚，并保持对抗生素的完全抗性。我们表明，YajC是一种此前尚未被表征的辅助受体，是噬菌体基因组跨越内膜转运所必需的。 随后，我们利用这一机制性认识设计了一种噬菌体训练方案，进化出能够感染yajC突变体的噬菌体，从而封闭了这一无代价的逃逸途径。受到训练后噬菌体攻击的细菌被限制只能进化出基于LPS的抗性，因此重新对红霉素敏感。我们的结果表明，定向噬菌体进化能够重塑细菌抗性的适应度景观，将适应过程导向带有可预测表型代价的进化轨迹——这对于利用噬菌体介导操纵微生物群体具有广泛意义。
噬菌体是细菌进化的重要驱动因素，能够对介导抗性与适应度的性状施加强烈选择压力。这使得利用噬菌体将微生物适应引导至可预测表型结果成为可能。然而，细菌群体往往可通过多样化的遗传途径进化出噬菌体抗性，而并非所有这些途径都会带来显著代价或权衡。这种进化灵活性使细菌能够在不获得目标表型的情况下逃避噬菌体选择，从而限制了基于噬菌体的进化引导策略的可靠性。
在此，我们提出了一种定向噬菌体进化策略，通过消除无代价的抗性途径，迫使细菌进入能够恢复抗生素敏感性的进化轨迹。我们分离得到两种可感染大肠杆菌 BL21 的新型微小噬菌体科（Microviridae）噬菌体（BLS2 和 BLS5），并发现细菌通过两种不同机制进化出抗性：一类是脂多糖（LPS）生物合成基因中的突变，这类突变具有显著适应度代价，并赋予细菌对红霉素的敏感性；另一类是 yajC 的功能缺失突变，这类突变不造成任何适应度惩罚，且维持对抗生素的完全抗性。我们表明，YajC 是一种此前尚未表征的辅助受体，对于噬菌体基因组跨越内膜转运至关重要。
随后，我们利用这一机制性认识设计了一种噬菌体训练方案，使噬菌体进化出能够感染 yajC 突变体的能力，从而封闭了这一无代价的逃逸途径。在训练后噬菌体的作用下，细菌被限制只能进化出基于 LPS 的抗性，因此重新对红霉素敏感。我们的结果表明，定向噬菌体进化能够重塑细菌抗性的适应度景观，将适应过程导引至携带可预测表型代价的进化轨迹——这对于通过噬菌体介导操控微生物群体具有广泛意义。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742405v1?rss=1
🏷️ 噬菌体训练 抗生素耐药性 大肠杆菌 进化约束 LPS生物合成 YajC辅助受体