与长寿相关的泛素E3连接酶UBE3C通过选择性自噬维持核纤层蛋白B1稳态并延缓细胞衰老

核纤层完整性是细胞整个生命周期维持稳态的基础，其逐渐衰退与人类衰老密切相关。然而，调控这一衰退的机制以及其在长寿个体中如何被抵消，仍缺乏明确界定。本研究结合阿什肯纳兹犹太百岁老人全外显子测序与GTEx转录组数据，鉴定出与非凡长寿显著相关的泛素E3连接酶UBE3C，并发现其在人体多种组织中随年龄增长而逐渐下降。UBE3C敲低会触发早发性细胞衰老，并破坏核纤层关键组分核纤层蛋白B1（LMNB1）和核纤层蛋白B受体（LBR）的稳定性；而与长寿相关的UBE3C变体则可延缓衰老并维持LMNB1/LBR的表达。从机制上看，UBE3C可直接与LMNB1/LBR相互作用，并通过选择性自噬调控其丰度。值得注意的是，我们揭示了内质网驻留的自噬触发因子CKAP4桥接UBE3C与LMNB1。UBE3C缺失增强了LMNB1-CKAP4结合，将核纤层周转与自噬联系起来。综上，我们的研究确立了UBE3C作为衰老过程中核纤层维持的核心守护因子，并为干预年龄相关核纤层退化提供了新的见解。

核纤层的完整性是贯穿整个生命历程维持细胞稳态的基础，其渐进性退化与人类衰老密切相关。然而，调控这一衰退过程的机制及其在长寿个体中如何受到抵消，仍未得到清晰阐明。在此，我们结合阿什肯纳兹犹太百岁老人全外显子组测序与GTEx转录组数据，鉴定出泛素E3连接酶UBE3C与卓越长寿显著相关，并在人体多种组织中随年龄增长而逐渐下降。UBE3C敲低会触发早衰，并破坏核纤层关键组分Lamin B1（LMNB1）和Lamin B受体（LBR）的稳定性，而与长寿相关的UBE3C变体则可延缓细胞衰老并维持LMNB1/LBR的表达。机制上，UBE3C可直接与LMNB1/LBR相互作用，并通过选择性自噬调控其丰度。值得注意的是，我们发现内质网驻留的自噬触发因子CKAP4桥接了UBE3C与LMNB1。UBE3C缺失增强LMNB1-CKAP4结合，将核纤层周转与自噬联系起来。综上，我们的研究确立了UBE3C作为细胞衰老过程中维持核纤层稳定的核心守护因子，并为干预年龄相关核纤层退化提供了新的见解。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.741138v1?rss=1

🏷️ 细胞衰老 UBE3C 选择性自噬 核纤层蛋白B1 长寿相关变异