发育逆转是肾癌中免疫检查点阻断耐药的基础

尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗中取得了临床成功，但许多肿瘤仍会产生获得性耐药，推测其源于一群难以清除的持留性癌细胞亚群。既往研究已揭示了ccRCC中肿瘤微环境特异性驱动因素在ICI耐药中的作用。然而，ccRCC细胞在免疫监视和ICI治疗下发生表型变化或被选择的程度仍不明确。为解决这一问题，我们整合了110例原发性或转移性肿瘤患者的单细胞RNA测序和基于成像的空间转录组学，构建了ccRCC肿瘤图谱。我们鉴定出ccRCC癌细胞沿胚胎肾发生的一条连续轴分布，呈现出类似肾单位祖细胞、前小管聚集体、肾小泡和S形体的身份特征，并发现ICI会富集那些已承诺沿该肾发生发育轨迹分化的癌细胞。采用Nicheverse这一新型离散表示学习方法进行空间分析，揭示发育身份未明的癌细胞占据着富集CD8+ T细胞的生态位。在具有免疫能力的ccRCC小鼠获得性抗CTLA-4耐药模型中进行功能验证，重现了持留性癌细胞中早期肾发生程序的富集。持留细胞上调肾发生相关的Notch信号通路和损伤修复程序，同时伴随抑制性免疫检查点配体的升高。这些发现提示，逆转至胚胎期肾发生是ccRCC持留细胞的一个定义性特征，并将肾发生发育程序及其相关的抑制性检查点谱系确定为联合靶点，以提升ccRCC中ICI应答的持久性。

尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗中取得了临床成功，但许多肿瘤仍会产生获得性耐药，推测其源于持久癌细胞中一个难治性亚群。既往研究已揭示ccRCC中肿瘤微环境特异性的ICI耐药驱动因素。然而，ccRCC细胞在免疫监视和ICI治疗下经历表型变化或被选择的程度仍不明确。为解决这一问题，我们构建了一个ccRCC肿瘤图谱，整合了110例原发或转移性肿瘤的单细胞RNA测序和基于成像的空间转录组学。我们鉴定出ccRCC癌细胞沿着胚胎肾发生的连续轴分布，呈现类似肾单位祖细胞、前小管聚集体、肾小泡和S形体的身份特征，并发现ICI富集了那些已承诺沿该肾发生发育轨迹分化的癌细胞。利用Nicheverse这一新型离散表示学习方法进行的空间分析显示，发育上未定义的癌细胞处于富含CD8+ T细胞的生态位中。在具有免疫能力的ccRCC小鼠获得性抗CTLA-4耐药模型中进行的功能验证，重现了持久癌细胞中早期肾发生程序的富集。持久细胞上调肾发生相关Notch信号和损伤修复程序，同时伴随抑制性免疫检查点配体的表达。这些发现表明，回归胚胎期肾发生是ccRCC持久细胞的一个定义性特征，并提出肾发生发育程序及其相关抑制性检查点谱作为联合靶点，以提升ccRCC中ICI应答的持久性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.743137v1?rss=1

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