昼夜钟基因调控及对病毒感染的选择性重编程

昼夜节律钟调控包括宿主对感染反应在内的基本细胞过程。然而，昼夜节律钟与驱动抗病毒免疫机制之间的交叉作用仍知之甚少。病毒复制过程中产生的反向拷贝病毒基因组（cbVGs）在负链RNA病毒感染期间可强烈激发免疫反应。在这里，我们在单细胞水平上证明，常用于肺部感染建模的A549肺上皮细胞能够维持昼夜节律，并且在仙台病毒（SeV）感染后，通过主要由cbVGs驱动的先天免疫反应，逐步重塑昼夜节律钟。此外，我们表明，cbVG驱动的昼夜节律基因表达变化是通过两条不同的先天免疫感知通路介导的：RIG-I适配蛋白MAVS是BMAL1旁系同源基因ARNTL2优先诱导所必需的，而双链RNA传感器PKR则是cbVG特异性诱导负反馈调节因子NR1D1、NR1D2和PER1所必需的。在呼吸道合胞病毒感染期间也观察到类似的cbVG特异性特征，提示cbVG驱动的昼夜节律基因调控并非SeV所独有。此外，我们通过功能获得和功能缺失实验建立了ARNTL2在功能上对于放大感染转录反应是必需的，并且其对特定抗病毒基因（包括CCL5）的表达具有选择性影响。综上，这些发现确立了由cbVGs触发的先天免疫信号作为病毒感染期间通过不同感知通路选择性驱动昼夜节律钟基因表达的机制，并鉴定ARNTL2为一种此前未被认识的病毒诱导宿主转录反应调控因子。

昼夜节律钟调控包括宿主感染应答在内的基本细胞过程。然而，昼夜节律钟与驱动抗病毒免疫的机制之间的交叉作用仍知之甚少。病毒复制过程中生成的回拷贝病毒基因组（copy-back viral genomes，cbVGs）在负链RNA病毒感染期间强烈刺激免疫反应。在此，我们在单细胞水平上证明，通常用于模拟肺部感染的A549肺上皮细胞能够维持昼夜节律；并且在仙台病毒（Sendai virus，SeV）感染后，它们会通过一种主要由cbVGs驱动的先天免疫应答，逐步重塑昼夜节律钟。此外，我们表明，cbVG驱动的昼夜节律基因表达变化通过两条不同的先天免疫感知通路介导：RIG-I适配器MAVS是BMAL1同源旁系物ARNTL2优先诱导所必需的，而双链RNA传感器PKR则是cbVG特异性诱导负反馈调节因子NR1D1、NR1D2和PER1所必需的。在呼吸道合胞病毒感染中也观察到类似的cbVG特异性特征，提示cbVG驱动的昼夜节律基因调控并非SeV所独有。此外，我们通过功能获得和功能缺失实验建立了ARNTL2在功能上对于放大感染转录应答是必需的，并且其对特定抗病毒基因（包括CCL5）的表达具有选择性影响。综上，这些发现确立了由cbVG触发的先天免疫信号通过不同感知通路，在病毒感染期间作为昼夜节律钟基因表达的选择性驱动因素，并鉴定出ARNTL2这一此前未被认识的病毒诱导宿主转录应答调节因子。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742878v1?rss=1

🏷️ 昼夜节律 先天免疫 病毒感染 cbVGs ARNTL2 MAVS-PKR通路