利用 ADAR 介导的 RNA 编辑实现 AAV 载荷表达的可调控性

一次性给药的腺相关病毒（AAV）基因治疗面临的一项挑战是，在给药后无法调节治疗性蛋白的表达水平。在本文中，我们证明了由作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）介导的基因开关在控制AAV递送基因表达方面的应用价值。通过在人凝血因子IX（hFIX）转基因中引入一个提前终止密码子（PTC），我们建立了一种“开启”开关，其中hFIX的表达取决于通过RNA编辑纠正PTC突变。体外和体内研究表明，PTC突变可使hFIX转基因沉默，而给予ADAR招募型触发RNA则可诱导蛋白表达。使用编码ApoE-hAAT hFIX-PTC转基因表达盒的嗜肝性AAV衣壳转导的小鼠显示，LNP递送的触发RNA水平与最终实现的血浆hFIX表达量之间存在剂量依赖性反应。我们观察到，在多轮RNA编辑后，hFIX表达水平具有可预测性和可重复性，并证明该系统能够实现具有临床意义的hFIX表达水平。这项工作表明，ADAR介导的RNA编辑可能是在应用性基因治疗中实现治疗性转基因可调控表达的有价值工具。

一次性给药的腺相关病毒（AAV）基因治疗面临的一项挑战是，在给药后无法调控治疗性蛋白的表达水平。本文中，我们展示了基于腺苷脱氨酶作用于RNA（ADAR）介导的基因开关在控制AAV递送基因表达方面的应用价值。通过在人凝血因子IX（hFIX）转基因中引入一个提前终止密码子（PTC），我们建立了一个“开启”开关，其中hFIX的表达依赖于通过RNA编辑挽救该PTC突变。

体外和体内研究表明，PTC突变可使hFIX转基因沉默，而通过给予一种可招募ADAR的触发RNA则可诱导蛋白表达。使用编码ApoE-hAAT hFIX-PTC转基因表达盒的嗜肝性AAV衣壳转导的小鼠显示，LNP递送的触发RNA水平与最终实现的血浆hFIX表达量之间存在剂量依赖性关系。我们观察到，在多轮RNA编辑后，hFIX表达水平具有可预测性和可重复性，并证明该系统能够实现具有临床相关意义的hFIX表达水平。该研究表明，ADAR介导的RNA编辑可能成为应用于基因治疗中实现治疗性转基因可调控表达的有价值工具。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742838v1?rss=1

🏷️ AAV基因治疗 ADAR介导RNA编辑 转基因表达调控 触发RNA 凝血因子IX