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VEXAS综合征（空泡、E1酶、X连锁、自炎性、体细胞）是一种严重的炎症综合征，由UBA1突变导致造血干细胞（HSC）扩增所致。尽管UBA1突变HSC表现出复杂的表型，包括蛋白稳态缺陷、持续性炎症以及髓系偏倚子代的克隆性扩增，但仅依赖这些以基因为中心的研究，仍无法揭示HSC层面的致病机制。通过聚焦非编码基因组并采用先进的功能遗传学方法，我们发现，与对照相比，VEXAS HSC中单个转座元件（TE）的表达发生了改变，这些元件是VEXAS发病机制的关键调控因子。位点特异性的TE定量鉴定出两个L1元件，L1-10和L1-15，它们在正常和VEXAS HSC中均处于活跃状态，并通过借用SPI1和IRF1转录因子（TF），经由与其他髓系偏倚状态共有的网络，驱动髓系承诺。利用脂质纳米颗粒（LNP）介导的CRISPRi抑制UBA1突变HSC中的L1-10和L1-15，也可在体外和体内逆转VEXAS相关的功能表型。功能上，使用TAK-243药理性抑制UBA1会导致L1-10和L1-15 RNA积累，而通过Auranofin增强UBA1活性则可逆转这一效应。我们的研究为VEXAS特异性TE调控HSC克隆优势提供了直接证据，从而揭示了支配HSC生物学和疾病机制的一个调控轴，并为针对重复基因组的治疗策略开辟了新方向。
VEXAS综合征（vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic）是一种由突变型 UBA1 导致造血干细胞（HSC）扩增的严重炎症性综合征。尽管 UBA1 突变的 HSC 表现出包括蛋白稳态缺陷、持续性炎症以及髓系偏向性后代克隆扩增在内的复杂表型，但仅基于这些以基因为中心的研究，HSC 层面的致病机制仍不清楚。通过聚焦非编码基因组并采用先进的功能遗传学方法，我们发现，与对照相比，VEXAS HSC 的单个转座元件（TE）表达发生改变，且这些元件是 VEXAS 发病机制的关键调控因子。位点特异性的 TE 定量鉴定出两个在正常和 VEXAS HSC 中均活跃的 L1 元件，即 L1-10 和 L1-15，它们通过借用 SPI1 和 IRF1 转录因子（TF），并利用其他髓系偏向性状态中共有的网络，驱动髓系承诺。通过脂质纳米颗粒（LNP）介导的 CRISPRi 对 UBA1 突变 HSC 中的 L1-10 和 L1-15 进行抑制，也使 VEXAS 相关功能表型在体外和体内均发生逆转。功能上，使用 TAK-243 药理学抑制 UBA1 会导致 L1-10 和 L1-15 RNA 积累，而通过 Auranofin 增强 UBA1 活性则可逆转这一效应。我们的研究为 VEXAS 特异性 TE 调控 HSC 克隆优势提供了直接证据，从而揭示了支配 HSC 生物学和疾病机制的调控轴，并开辟了面向重复基因组的治疗策略。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.31.742092v1?rss=1
🏷️ VEXAS综合征 造血干细胞 转座元件 L1逆转录转座子 髓系偏倚 CRISPRi