异氟烷和手术加剧APOE4依赖性脂质失调和神经功能障碍，导致雄性小鼠神经功能受损

目的：围手术期接触挥发性麻醉剂异氟烷（ISO）与认知和嗅觉缺陷相关，并可能增加阿尔茨海默病（AD）的风险。载脂蛋白E4（APOE4）是AD最强的遗传风险因素，其通过破坏脂质稳态参与疾病发生发展。然而，异氟烷是否以及如何与APOE基因型相互作用以影响神经脆弱性，仍不清楚。方法：年轻成年、无症状的人源化APOE4和APOE3敲入小鼠接受剖腹手术，并在2 h异氟烷麻醉下进行。通过磁性活细胞分选从嗅球（OB）和海马（HI）分离小胶质细胞和星形胶质细胞。采用脂质组学、批量RNA测序和纵向行为测试评估脂质组成、转录反应及功能结局。体内和离体电生理记录用于评估两个脑区的神经元兴奋性和突触传递。结果：麻醉后第7天，OB和HI的细胞类型特异性脂质组学分析显示，与APOE3小鼠相比，APOE4/ISO小鼠来源的小胶质细胞和星形胶质细胞出现更显著的脂质紊乱，其特征为游离脂肪酸升高、脂质过氧化增加、甘油三酯耗竭，以及海马己糖基神经酰胺和心磷脂减少。电生理记录显示，APOE4/ISO小鼠存在更严重的嗅觉环路功能障碍，并伴随持续性气味记忆缺陷、短暂嗅觉敏感性丧失、早期运动协调受损以及延迟出现的认知缺陷。对OB的RNA测序鉴定出脂质代谢和动脉粥样硬化相关通路下调。结论：这些发现建立了APOE4依赖性的胶质细胞脂质失调、嗅觉环路功能障碍与异氟烷麻醉及手术后延迟性认知损害之间的机制联系，提示脂质稳态可能是一个潜在的治疗靶点。

目的：围手术期接触挥发性麻醉剂异氟烷（ISO）与认知和嗅觉功能缺陷相关，并可能增加阿尔茨海默病（AD）的风险。载脂蛋白E4（APOE4）是AD最强的遗传风险因素，可通过破坏脂质稳态促进疾病发生。然而，异氟烷是否以及如何与APOE基因型相互作用并影响神经脆弱性，仍不清楚。方法：年轻成年、症状前的人源化APOE4和APOE3敲入小鼠接受剖腹手术，并在2 h异氟烷麻醉下处理。通过磁性激活细胞分选从嗅球（OB）和海马（HI）中分离微胶质细胞和星形胶质细胞。采用脂质组学、整体RNA测序和纵向行为学测试评估脂质组成、转录反应和功能结局。体内及离体电生理记录用于评估两个脑区的神经元兴奋性和突触传递。结果：麻醉后第7天，OB和HI的细胞类型特异性脂质组学分析显示，与APOE3小鼠相比，APOE4/ISO小鼠来源的微胶质细胞和星形胶质细胞出现更显著的脂质紊乱，其特征为游离脂肪酸升高、脂质过氧化增加、甘油三酯耗竭，以及海马己糖基神经酰胺和心磷脂减少。电生理记录显示，APOE4/ISO小鼠存在更明显的嗅觉环路功能障碍，并伴随持续性的嗅觉记忆缺陷、短暂性嗅觉敏感性下降、早期运动协调受损以及延迟出现的认知缺陷。对OB进行RNA测序发现脂质代谢和动脉粥样硬化相关通路下调。结论：这些发现确立了APOE4依赖性胶质细胞脂质失调、嗅觉环路功能障碍与异氟烷麻醉及手术后延迟性认知损害之间的机制联系，并提示脂质稳态可能是一个潜在的治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.31.742028v1?rss=1

🏷️ APOE4 异氟烷麻醉 围手术期神经损伤 胶质细胞脂质失调 嗅觉环路功能障碍 认知缺陷