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背景：急性肾损伤（AKI）常进展为慢性肾病（CKD），然而调控这一转变的机制仍知之甚少。内源性大麻素系统（ECS），尤其是大麻素1型受体（CB1R），可调节多种器官中的炎症与代谢，但其在AKI后适应不良性修复中的作用尚未得到充分阐明。 方法：我们分析了移植前后受者肾活检标本以及小鼠AKI模型（缺血-再灌注损伤[IRI]和叶酸[FA]诱导的AKI）中的CB1R表达。在FA-AKI模型和人原代肾近端小管细胞（hKPTCs）中评估了外周CB1R阻断的作用。采用空间代谢组学、半靶向代谢组学分析以及基因和蛋白表达检测来表征其分子机制。 结果：在人类和小鼠中，发生适应不良性修复的肾脏中CB1R表达均增加，但在急性损伤期保持不变。在FA诱导的AKI模型中，ECS表现出阶段特异性改变，内源性大麻素水平及其酶学调控因子在时间和空间上均呈现波动。在修复期阻断外周CB1R可保护肾功能、减轻损伤，并维持全身葡萄糖稳态。代谢组学和分子分析显示，CB1R阻断可恢复AKI后肾脏中失调的精氨酸代谢，并降低AKT/NF-{kappa}B-p65通路活性，从而将CB1R激活与炎症信号传导联系起来。在hKPTCs中，2-AG诱导的CB1R激活增加了修复失败标志物VCAM1的表达，而其拮抗作用则降低了TNF/2-AG诱导的促炎性黏附分子、趋化因子、细胞因子及精氨酸代谢酶的表达。 结论：CB1R过度激活通过促进炎症信号传导和代谢失调，驱动AKI向CKD进展。在修复期阻断外周CB1R代表了一种预防AKI后适应不良性修复和CKD发生的新型治疗策略。这些发现确立了CB1R作为AKI后干预中阶段特异性治疗靶点的地位。
背景：急性肾损伤（AKI）常进展为慢性肾脏病（CKD），然而调控这一转变的机制仍知之甚少。内源性大麻素系统（ECS），尤其是大麻素1型受体（CB1R），可调控多种器官中的炎症与代谢，但其在AKI后适应不良性修复中的作用尚未得到充分阐明。
方法：我们分析了移植前后受者肾活检标本以及小鼠AKI模型（缺血-再灌注损伤[IRI]和叶酸[FA]诱导的AKI）中的CB1R表达。在FA-AKI模型和人原代肾近端小管细胞（hKPTCs）中评估了外周CB1R阻断的作用。采用空间代谢组学、半靶向代谢组学分析以及基因和蛋白表达检测来表征其分子机制。
结果：在人和小鼠中，发生适应不良性修复的肾脏中CB1R表达升高，但在急性损伤期间保持不变。在FA诱导的AKI模型中，ECS表现出阶段特异性改变，内源性大麻素水平及其酶学调控因子在时间和空间上均呈现波动。修复期外周CB1R阻断可保护肾功能、减轻损伤，并维持全身葡萄糖稳态。代谢组学和分子分析显示，CB1R阻断可恢复AKI后肾脏中失调的精氨酸代谢，并降低AKT/NF-{kappa}B-p65通路活性，从而将CB1R激活与炎症信号传导联系起来。在hKPTCs中，2-AG诱导的CB1R激活增加了修复失败标志物VCAM1的表达，而拮抗CB1R则降低了TNF/2-AG诱导的促炎性黏附分子、趋化因子、细胞因子以及精氨酸代谢酶的表达。
结论：CB1R过度激活通过促进炎症信号传导和代谢失调驱动AKI向CKD进展。修复期外周CB1R阻断是一种新的治疗策略，可用于防止AKI后适应不良性修复和CKD的发生发展。这些发现确立了CB1R作为AKI后干预的阶段特异性治疗靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.31.741993v1?rss=1
🏷️ 急性肾损伤 慢性肾病 CB1R阻断 适应不良修复 精氨酸代谢 炎症信号通路