靶向TREM2的小分子Sob-AM2在不改变5xFAD小鼠Aβ斑块的情况下改善认知功能

背景：炎症是阿尔茨海默病（AD）发病机制中的早期事件，对其进程具有显著影响，因此是一个极具吸引力的治疗干预靶点。Sob-AM2 是一种可穿透脑组织的甲状腺激素模拟药物，能够诱导小胶质细胞表面受体 TREM2 的表达，从而介导小胶质细胞由促炎状态向更具恢复性的状态转变。 目的：评估 Sob-AM2 在 β-淀粉样蛋白（Aβ）积累的 5xFAD 小鼠模型中对认知、AD 病理及小胶质细胞活性的影响。 方法：将 7 月龄 5xFAD 小鼠及其野生型同窝对照每周 3 次皮下注射 Sob-AM2，持续 12 周。在治疗的最后两周，小鼠接受行为学测试，以评估认知功能并监测脱靶的运动影响。治疗结束时，采集脑组织用于基因和蛋白表达分析。 结果：Sob-AM2 处理提高了 5xFAD 小鼠脑内 TREM2 的表达。与此同时，空间记忆和联想记忆均得到改善，突触相关基因 synaptophysin 和 PSD-95 的表达也增加。Sob-AM2 处理动物的 Aβ 斑块负担或小胶质细胞活化标志物 Iba1 表达未见显著变化；然而，在 Sob-AM2 处理的 5xFAD 小鼠海马中，吞噬标志物 CD68 的表达显著升高，而在皮层中则未见此变化。 结论：这些结果表明，Sob-AM2 的认知增强作用并非源于总体斑块负担的减少。未来仍需进一步研究 Sob-AM2 的神经保护机制及其对小胶质细胞表型的影响。

背景：炎症是对阿尔茨海默病（AD）发病机制具有重大影响的早期事件，因此成为极具吸引力的治疗干预靶点。Sob-AM2是一种可穿透脑组织的拟甲状腺激素类药物，能够诱导小胶质细胞表面受体TREM2的表达；TREM2介导小胶质细胞由促炎状态向更具修复性的状态转变。

目的：评估Sob-AM2在淀粉样β蛋白（Aβ）积累的5xFAD小鼠模型中对认知、AD病理以及小胶质细胞活性的影响。

方法：将7月龄5xFAD小鼠及其野生型同窝对照小鼠以皮下注射方式给予Sob-AM2，每周3次，持续12周。在治疗的最后两周内，对小鼠进行行为学测试，以评估认知功能并监测药物对运动能力的非靶向影响。治疗结束时，采集脑组织用于基因和蛋白表达分析。

结果：Sob-AM2治疗提高了5xFAD小鼠脑内TREM2的表达。同时，空间记忆和联想记忆均得到改善，突触相关基因突触素（synaptophysin）和突触后致密物蛋白95（PSD-95）的表达增加。在Sob-AM2治疗动物中，Aβ斑块负荷和小胶质细胞活化标志物Iba1的表达均未检测到显著变化；然而，吞噬标志物CD68在Sob-AM2治疗的5xFAD小鼠海马中的表达显著增加，而在皮层中未见此变化。

结论：这些结果表明，Sob-AM2增强认知的作用并非源于总体斑块负荷的降低。未来仍需进一步研究Sob-AM2的神经保护机制及其可能如何影响小胶质细胞表型。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.31.741838v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 TREM2 小胶质细胞 认知改善 5xFAD小鼠 Aβ斑块