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背景：肺动脉高压（PH）涉及进行性血管重构和血管周围炎症。尽管当前治疗可带来有限的临床改善，但其逆转重构或恢复免疫稳态的能力不足，凸显了开发新型药物的必要性。来自大血藤（Sargentodoxae caulis）的丁香苷（liriodendrin，Lidd）具有抗炎和抗增殖活性，但其在PH中的疗效及分子靶点尚不明确。 方法：采用两种经典的PH动物模型——SU5416/低氧（SuHx）小鼠模型和野百合碱（MCT）诱导的大鼠模型——在体内评估Lidd的药理作用。采用原代人肺动脉平滑肌细胞（hPASMCs）进行机制研究。通过RNA测序（RNA-seq）分析鉴定Lidd处理后可能被调控的信号通路。通过药物亲和反应性靶标稳定性（DARTS）检测结合Western blot验证，综合确定Lidd的直接分子靶点。为阐明组蛋白乳酰化介导的转录调控机制，我们结合靶标切割与转座酶插入测序（CUT&Tag）数据分析，并进一步采用染色质免疫沉淀定量PCR（ChIP-qPCR）进行验证。通过使用PFKFB3缺失小鼠模型进行遗传学验证，以确认Lidd介导药理作用的特异性。 结果：在SuHx和MCT两种模型中，Lidd给药均减轻了肺血管重构、血管周围巨噬细胞浸润及PH进展。对Lidd处理后的hPASMCs进行转录组分析显示，下调基因主要富集于炎症及细胞因子相关通路。机制上，Lidd可直接结合PFKFB3并增强其与FZR1的相互作用，促进PFKFB3的泛素化降解，从而减少糖酵解驱动的乳酸生成及其所致的组蛋白乳酰化。进而，Lidd削弱了包括CCND1、TNC和CCL2在内的增殖性和炎症性介质的转录激活。值得注意的是，外源性补充乳酸或内源性乳酸积累可恢复组蛋白乳酰化，并反常地增强Lidd对PASMC增殖和迁移的抑制作用，而抑制p300则消除了这些由乳酸介导的效应。重要的是，在PFKFB3缺失小鼠中，Lidd未能提供额外保护，证实PFKFB3是介导其治疗作用的主要靶点。 结论：我们的研究表明，Lidd可选择性靶向PFKFB3介导的糖酵解—表观遗传调控轴，抑制PASMC表型转化和肺血管重构，使其成为治疗PH的一种有前景的候选药物。
背景：肺动脉高压（PH）涉及进行性血管重构和血管周围炎症。尽管当前治疗在临床上取得了一定程度的改善，但其逆转重构或恢复免疫稳态的能力有限，这凸显了开发新型药物的必要性。毛茛树苷（Liriodendrin，Lidd）来源于大血藤（Sargentodoxae caulis），具有抗炎和抗增殖活性，但其在PH中的疗效及分子靶点尚不明确。
方法：本研究采用两种经典的PH动物模型——SU5416/低氧（SuHx）小鼠模型和野百合碱（MCT）诱导的大鼠模型——在体内评估Lidd的药理作用。采用原代人肺动脉平滑肌细胞（hPASMCs）进行机制研究。通过RNA测序（RNA-seq）分析鉴定Lidd处理后可能调控的信号通路。采用药物亲和反应性靶标稳定性（DARTS）实验并结合Western blot验证，以确定Lidd的直接分子靶点。为阐明组蛋白乳酰化介导的转录调控机制，我们结合靶向切割与标签化测序（CUT&Tag）数据分析，并进一步通过染色质免疫沉淀定量PCR（ChIP-qPCR）进行验证。通过使用PFKFB3缺失小鼠模型进行遗传学验证，以确认Lidd介导药理作用的特异性。
结果：在SuHx和MCT模型中，Lidd给药均减轻了肺血管重构、血管周围巨噬细胞浸润及PH进展。对Lidd处理后的hPASMCs进行转录组分析显示，下调基因主要富集于炎症及细胞因子相关通路。机制研究表明，Lidd可直接结合PFKFB3并增强其与FZR1的相互作用，从而促进PFKFB3的泛素化与降解，降低糖酵解驱动的乳酸生成及其后续的组蛋白乳酰化水平。进而，增殖和炎症相关介质的转录激活被削弱，包括CCND1、TNC和CCL2。值得注意的是，外源性乳酸补充或内源性乳酸积累可恢复组蛋白乳酰化，并反常地增强Lidd对PASMC增殖和迁移的抑制作用，而p300抑制则消除了这些乳酸介导的效应。重要的是，在PFKFB3缺失小鼠中，Lidd未能提供额外保护，证实PFKFB3是介导其治疗作用的主要靶点。
结论：我们的研究结果表明，Lidd可选择性靶向PFKFB3介导的糖酵解-表观遗传轴，从而抑制PASMC表型转化和肺血管重构，提示其有望成为治疗PH的潜在候选药物。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.30.741507v1?rss=1
🏷️ 肺动脉高压 PFKFB3 糖酵解 组蛋白乳酰化 血管重构 木兰脂素