香豆素衍生物X6632是一种泛ID蛋白抑制剂，通过靶向癌细胞和肿瘤相关微血管抑制肿瘤生长

DNA结合抑制因子（ID）蛋白是多种癌症类型及其他疾病中肿瘤细胞干性、治疗耐受性和病理性血管生成的关键调控因子。在本研究中，我们将香豆素衍生化合物X6632鉴定为一种泛ID抑制剂，其在多种人源和小鼠模型中对肿瘤细胞及肿瘤相关微血管均具有双重活性。X6632可高效抑制ID蛋白表达，抑制黑色素瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并损害内皮细胞的多种功能，包括体外增殖、迁移、侵袭、成管及出芽。在并行比较中，X6632表现出较第一代ID拮抗剂AGX51约高十倍的效力。 在体内，X6632在已建立的血管生成模型中可强效减少病理性（新生）血管形成，包括氧诱导性视网膜病变模型和Matrigel栓塞实验。它还可显著降低同系黑色素瘤模型中的血管密度，延缓肿瘤生长，并且在与免疫检查点阻断联合应用时，较任一单药治疗均实现了更优的肿瘤控制。此外，X6632还抑制了多种乳腺癌模型中的克隆形成生长，并在体内强效抑制三阴性乳腺癌的生长，无论是在高度侵袭性的4T1同系模型中，还是在患者来源的异种移植模型中均是如此。 总之，这些数据确立了X6632作为第二代泛ID蛋白抑制剂的地位，其能够同时靶向恶性细胞和肿瘤支持性血管系统，并支持该化合物在黑色素瘤、乳腺癌以及潜在其他ID依赖性恶性肿瘤，以及由病理性新生血管形成驱动的疾病治疗中的进一步临床前开发。

DNA结合抑制因子（ID）蛋白是在多种癌症类型及其他疾病中调控肿瘤细胞干性、治疗耐受性和病理性血管生成的关键因子。在此，我们将香豆素衍生化合物X6632鉴定为一种泛ID抑制剂，其在多种人源和小鼠模型中对肿瘤细胞及肿瘤相关微血管具有双重活性。X6632可高效抑制ID蛋白表达，抑制黑色素瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并损害内皮细胞的多种功能，包括体外增殖、迁移、侵袭、成管和出芽。在并行比较中，X6632显示出较第一代ID拮抗剂AGX51约高十倍的效力。在体内，X6632在已建立的血管生成模型中可强效减少病理性（新生）血管形成，包括氧诱导性视网膜病变模型和Matrigel栓塞实验。它还可在同系黑色素瘤模型中显著降低血管密度，延缓肿瘤生长，并且在与免疫检查点阻断联合使用时，相较任一单药治疗均实现了更优的肿瘤控制。此外，X6632在多种乳腺癌模型中抑制克隆形成性生长，并在体内强效抑制三阴性乳腺癌生长，这一点在高度侵袭性的4T1同系模型和患者来源异种移植模型中均得到证实。综上，这些数据确立了X6632作为第二代泛ID蛋白抑制剂的地位，其能够同时靶向恶性细胞和肿瘤支持性血管系统，并支持进一步开展该化合物用于治疗黑色素瘤、乳腺癌以及潜在其他ID依赖性恶性肿瘤和由病理性新生血管生成驱动疾病的临床前开发。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.742008v1?rss=1

🏷️ ID蛋白抑制剂 香豆素衍生物 肿瘤血管生成 黑色素瘤 三阴性乳腺癌 免疫检查点阻断