细胞环境将一个具有广泛结合能力的 m6A 读取蛋白 IDR 限制为仅通过单一功能效应界面介导 mRNA 降解

N6-甲基腺苷（m6A）是一种保守的 mRNA 修饰，能够调控转录本稳定性，然而 m6A 读取蛋白如何招募效应因子仍不清楚。我们表明，在酵母减数分裂过程中，YTH 结构域蛋白 Pho92 通过一个此前未被表征、具有广泛相互作用能力的内在无序区（IDR）促进 m6A 修饰转录本的降解。 在体外，Pho92 的 IDR 与 Ccr4-NOT 去腺苷酸化酶复合体形成多重接触，并且在缺失任一单个亚基的情况下仍可驱动被锚定报告基因的降解。然而，在减数分裂过程中，内源性 m6A 修饰转录本的周转却严格依赖于单一界面：即 Pho92 的 IDR 与 Caf40 的直接结合。仅一个疏水性残基的替换就足以消除其与 Caf40 的结合并阻断转录本降解。 人类 YTHDF 蛋白能够在功能上替代 Pho92，但其发挥降解活性需要 IDR 内多个疏水斑块。因此，在减数分裂过程中针对内源性 m6A 修饰转录本时，具有广泛相互作用能力的 Pho92 IDR 被限制为使用单一功能界面，从而揭示了 m6A 介导的 mRNA 降解中此前未被认识到的特异性。

N6-甲基腺苷（m6A）是一种保守的 mRNA 修饰，可调控转录本稳定性，但 m6A 读取蛋白如何招募效应因子仍不清楚。我们表明，在酵母减数分裂过程中，YTH 结构域蛋白 Pho92 通过一个此前未被表征的、具有广泛相互作用能力的内在无序区（IDR）促进 m6A 修饰转录本的降解。

在体外，Pho92 的 IDR 与 Ccr4-NOT 去腺苷酸化酶复合物形成多个接触，并且在缺失任一单独亚基的情况下仍可驱动系留报告基因的降解。然而，在减数分裂过程中，内源性 m6A 修饰转录本的周转却严格依赖于单一界面：即 Pho92 的 IDR 与 Caf40 的直接结合。单个疏水性残基的替换即可足以消除与 Caf40 的结合并阻断转录本降解。

人类 YTHDF 蛋白可以在功能上替代 Pho92，但其降解活性需要 IDR 内多个疏水斑块的参与。因此，在减数分裂期间的内源性 m6A 修饰转录本上，具有广泛相互作用能力的 Pho92 IDR 被限制于单一功能界面，从而揭示了 m6A 介导的 mRNA 降解中此前未被认识到的特异性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742832v1?rss=1

🏷️ m6A修饰 mRNA降解 YTH读取蛋白 内在无序区 Ccr4-NOT复合体 减数分裂