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神经母细胞瘤是一种源自神经嵴的儿童恶性肿瘤，其特征为显著的细胞异质性和可变的分化状态。未分化肿瘤与侵袭性的临床行为、治疗耐受性以及不良预后相关，这凸显了识别维持肿瘤细胞可塑性并阻止分化的分子机制之必要性。痘苗病毒相关激酶1（VRK1）是一种参与细胞周期进程、DNA损伤应答和转录调控的丝氨酸/苏氨酸激酶，既往已被认为与神经母细胞瘤进展相关。然而，其在神经母细胞瘤分化调控中的作用仍不明确。在本研究中，我们考察了VRK1表达、肿瘤分化及人神经母细胞瘤干样特性之间的关系。对患者肿瘤数据集和组织微阵列的分析显示，VRK1在未分化神经母细胞瘤及4期肿瘤中表达富集，并且与已知分化标志物（包括DDC、NCAM1和S100B）呈负相关。即使在MYCN未扩增肿瘤中，这一关联仍然存在，表明VRK1与分化之间的关系不依赖于MYCN状态。单细胞转录组分析进一步显示，VRK1在发育上不成熟的神经嵴祖细胞和施万细胞前体样群体中表达升高。诱导神经元或间充质分化可在神经母细胞瘤细胞系和患者来源细胞中一致性地降低VRK1表达。相反，VRK1沉默促进分化标志物表达，降低nestin和Ki67表达，并在异种移植瘤中产生持续的分化相关变化。VRK1在富集未分化干样神经母细胞瘤细胞的肿瘤球培养中也表现为高表达。VRK1耗竭损害肿瘤球生长，降低肿瘤内增殖，并改变未分化细胞与分化后代之间的平衡，支持VRK1在自我更新及维持祖细胞样肿瘤细胞中的作用。从机制上看，VRK1表达与神经母细胞瘤肿瘤细胞中的核心干性转录因子SOX2呈正相关。VRK1敲低降低了核内SOX2丰度，而VRK1过表达则提高SOX2蛋白水平。此外，对VRK1位点的分析 выяв示活跃的染色质构型及潜在的SOX2结合位点，符合这些因子之间存在调控关系。综上，这些发现将VRK1界定为神经母细胞瘤中未分化、增殖性和干样状态的调节因子。VRK1-SOX2轴可能有助于稳定肿瘤细胞的不成熟状态，并为高危神经母细胞瘤中基于分化的治疗策略提供潜在靶点。
神经母细胞瘤是一种源自神经嵴的儿童恶性肿瘤，其特征是显著的细胞异质性和可变的分化状态。未分化肿瘤与侵袭性的临床行为、治疗耐受性及不良预后相关，这凸显了识别维持肿瘤细胞可塑性并阻止分化的分子机制之必要性。痘苗相关激酶1（VRK1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞周期进程、DNA损伤应答和转录调控，先前已被证实与神经母细胞瘤进展相关。然而，其在调控神经母细胞瘤分化中的作用仍不明确。在此，我们研究了人类神经母细胞瘤中VRK1表达、肿瘤分化及干样特性之间的关系。对患者肿瘤数据集和组织微阵列的分析显示，VRK1在未分化神经母细胞瘤及4期肿瘤中高表达，并与已知分化标志物DDC、NCAM1和S100B呈负相关。这种关联在MYCN未扩增肿瘤中同样存在，表明VRK1与分化之间的关系不依赖于MYCN状态。单细胞转录组分析进一步显示，VRK1在发育上不成熟的神经嵴祖细胞和施万细胞前体样群体中表达升高。诱导神经元分化或间充质分化均一致降低了神经母细胞瘤细胞系和患者来源细胞中的VRK1表达。相反，VRK1沉默促进了分化标志物表达，降低了nestin和Ki67表达，并在异种移植瘤中产生了持续的分化相关变化。VRK1在富集未分化干样神经母细胞瘤细胞的肿瘤球培养中也表现出高表达。VRK1耗竭损害了肿瘤球生长，降低了肿瘤内增殖，并改变了未分化细胞与分化后代之间的平衡，支持VRK1在自我更新及前体样肿瘤细胞维持中的作用。在机制上，VRK1表达与神经母细胞瘤肿瘤细胞中的核心干性转录因子SOX2呈正相关。VRK1敲低降低了SOX2的核内丰度，而VRK1过表达则提高了SOX2蛋白水平。此外，对VRK1位点的分析 выяв示其具有活跃的染色质构象及潜在的SOX2结合位点，提示这些因子之间存在调控关系。综上，这些发现将VRK1鉴定为神经母细胞瘤未分化、增殖性及干样状态的调控因子。VRK1-SOX2轴可能有助于稳定肿瘤细胞的不成熟状态，并代表高危神经母细胞瘤基于分化的治疗策略的潜在靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.742965v1?rss=1
🏷️ 神经母细胞瘤 VRK1激酶 细胞分化 干样特性 SOX2 肿瘤增殖