层粘连蛋白-511通过整合素介导的促存活信号传导和对蛋白激酶Cδ的调控保护胰腺β细胞免受细胞因子诱导的死亡

在1型糖尿病（T1D）进展过程中，包绕胰岛的细胞外基质（ECM）发生降解，同时伴随自身反应性免疫细胞的浸润和β细胞死亡。在丢失的ECM蛋白中，已知层粘连蛋白-511对于健康状态及T1D相关条件下（包括高水平促炎性细胞因子环境）胰岛的存活至关重要。然而，层粘连蛋白所调控的关键β细胞信号通路，以及这些信号丢失时对T1D发病机制的影响，仍知之甚少。 本研究采用一种含有层粘连蛋白-511的仿生逆温凝胶（RTG），以确定层粘连蛋白是否能够保护β细胞免受细胞因子诱导的死亡，并阐明所涉及的信号通路。将MIN6细胞、C57Bl/6小鼠胰岛和人胰岛包埋于含层粘连蛋白-511的RTG支架中，并以细胞因子混合物处理24小时。研究了胰岛活性以及多种促凋亡和抗凋亡蛋白的活性。 结果表明，层粘连蛋白-511可通过与β1整合素相互作用并激活促存活的Akt信号传导，从而保护胰岛免受细胞因子诱导的死亡。促存活信号的介导机制是在层粘连蛋白存在时，由于二酰基甘油（DAG）这一PKCδ经典激活因子的水平降低，导致细胞膜上蛋白激酶Cδ（PKCδ）——细胞因子诱导β细胞死亡的关键介导因子——的活性降低。 综上所述，这些结果表明，层粘连蛋白-511通过下调膜DAG、抑制促凋亡性PKCδ的激活，是保护β细胞免受细胞因子诱导死亡的关键因素。我们的结果提示，T1D中ECM的丢失可能通过增强PKCδ的激活，使β细胞更易受到细胞因子诱导的死亡。

在1型糖尿病（T1D）进展过程中，胰岛周围的细胞外基质（ECM）发生降解，同时伴随自身反应性免疫细胞的浸润和β细胞死亡。在丢失的ECM蛋白中，已知层粘连蛋白-511对于健康状态及T1D相关条件下胰岛的存活至关重要，这些条件包括高水平促炎性细胞因子的存在。然而，受层粘连蛋白调控的关键β细胞信号通路，以及当这些信号丧失时其对T1D发病机制的贡献，目前仍知之甚少。本研究采用含有层粘连蛋白-511的仿生逆温凝胶（RTG），以确定层粘连蛋白是否可保护β细胞抵御细胞因子诱导的死亡，并阐明其中涉及的信号通路。将MIN6细胞、C57Bl/6小鼠胰岛和人胰岛包封于含层粘连蛋白-511的RTG支架中，并以细胞因子混合物处理24小时。随后研究了胰岛活力以及若干促凋亡和抗凋亡蛋白的活性。结果表明，层粘连蛋白-511可通过与β1整合素相互作用并激活促存活的Akt信号通路，保护胰岛免受细胞因子诱导的死亡。在层粘连蛋白存在的情况下，促存活信号的介导机制表现为细胞膜上蛋白激酶Cδ（PKCδ）活性降低；PKCδ是细胞因子诱导β细胞死亡的关键介导因子，而其活性下降是通过二酰基甘油（DAG）水平降低实现的，DAG是PKCδ的经典激活因子。综上所述，这些结果表明，层粘连蛋白-511通过下调膜DAG并抑制促凋亡PKCδ的激活，是保护β细胞免受细胞因子诱导死亡的关键因子。我们的结果提示，T1D中ECM的丧失可能通过增强PKCδ的活化，使β细胞对细胞因子诱导的死亡更易感。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742875v1?rss=1

🏷️ 层粘连蛋白-511 胰腺β细胞 细胞因子诱导死亡 β1整合素 AKT信号通路 PKCδ调控