IKKβ作为4-甲基邻苯二酚在RANKL/NF-κB信号通路中的潜在非共价及醌介导共价靶点：计算与实验相结合的分析

过度的破骨细胞活性会导致骨质疏松、类风湿性关节炎和溶骨性恶性肿瘤中的病理性骨丢失。小分子儿茶酚衍生物对核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）诱导的破骨细胞生成的影响仍知之甚少。本研究考察了4-甲基儿茶酚（4-MC）对RANKL诱导的NF-κB活化及破骨细胞分化的影响。4-MC降低了HEK-293T/RANK细胞中RANKL诱导的NF-κB荧光素酶活性。4-MC还以浓度依赖性方式抑制了RAW264.7细胞中RANKL诱导的TRAP活性，并减少了TRAP阳性多核破骨细胞的数量，且不影响细胞活力。分子对接预测，4-MC在IKKβ（PDB：4KIK）的ATP结合铰链区内发生非共价结合，与Glu97形成紧密的极性接触，与Cys99形成预测的氢键，并与Ile165形成疏水接触，该结合位点位于共结晶抑制剂K252a所占据的口袋内。共价对接预测，4-MC的氧化醌形式可与IKKβ活化环中的Cys179发生相互作用。量子化学计算证实，氧化醌的亲电性指数明显高于母体儿茶酚，从而支持这一机制。计算机辅助的ADMET特征分析表明其具有良好的类药性和安全性。这些发现表明，IKKβ是4-MC一个合理的分子靶点，其作用可能同时涉及非共价和共价两种机制。

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🏷️ 破骨细胞生成 RANKL/NF-κB信号 IKKβ 分子对接 共价靶向 骨质疏松