利用条件核弹性自编码器生成的人源化抗PD-1抗体

人体免疫系统擅长通过自然选择和体细胞高频突变产生高效抗体，但将这些抗体调整用于治疗用途，即所谓的“抗体成药性”，则需要仔细考虑其生物化学和生理学特性。传统的重设计方法通常速度较慢且适用范围有限。在本研究中，我们提出了一种基于机器学习的方法，利用条件核弹性自编码器（CKEA），在具有化学信息的潜在空间中，于纳武利尤单抗（nivolumab）与帕博利珠单抗（pembrolizumab）之间进化新的抗PD-1抗体；这两种抗体均结合于PD-1的FG环“热点”，但其结合取向在亲缘关系最远的情况下相差174度。该生成框架旨在在探索具有不同效力的变体的同时保留有利的治疗特征，最终实现效力提升。 为评估所生成抗体在结构和功能上的可行性，我们对生成的抗体–PD-1复合物进行了分子动力学（MD）模拟，并描述了其MD性质。这些模拟揭示了详细的自由能景观，并识别出稳定的结合构象，为实验验证提供了坚实基础。为了验证我们的设计，我们表达了这些抗体并通过实验测试了其对PD-1的结合亲和力。在表达与纯化后，6种设计抗体中有3种表现出一定程度的PD-1结合能力，而其性质很可能可通过其他计算饱和诱变或实验室进化进一步改进。我们的结果表明，人工智能（AI）引导的插值方法有潜力生成具有治疗前景的新型高亲和力抗体，为下一代抗体开发提供了一种强有力的策略。

人体免疫系统通过自然选择和体细胞高频突变，擅长生成高效抗体；然而，将这些抗体调整用于治疗用途，即所谓的“抗体成药性”，则需要仔细考量其生物化学和生理学性质。传统的重设计方法通常速度较慢，且适用范围有限。在本研究中，我们提出了一种基于机器学习的方法，利用条件核弹性自编码器（CKEA），在具有化学信息的潜在空间中，于纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）之间进化出新的抗PD-1抗体；这两种抗体均结合PD-1的FG环“热点”，但其结合取向在亲缘关系最远的情况下相差174度。该生成框架旨在在保留有利治疗特征的同时，探索具有不同效力的变体，最终实现效力提升。

为评估所生成抗体在结构和功能上的可行性，我们对生成的抗体-PD-1复合物进行了分子动力学（MD）模拟，并描述了其MD性质。这些模拟揭示了详细的自由能景观，并识别出稳定的结合构象，从而为实验验证提供了坚实基础。为验证我们的设计，我们表达了这些抗体，并通过实验检测其与PD-1的结合亲和力。在表达和纯化后，六种设计抗体中有三种表现出一定程度的PD-1结合能力，其性质很可能可通过进一步的计算饱和诱变或实验室进化得到改善。我们的结果表明，人工智能（AI）引导的插值方法在生成具有治疗潜力的新型高亲和力抗体方面具有巨大潜力，为下一代抗体开发提供了一种强有力的策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742579v1?rss=1

🏷️ 抗PD-1抗体 抗体人源化 生成式模型 条件核弹性自编码器 分子动力学模拟 抗体设计