GLP-1R-Gs预偶联复合物中激动剂激活的结构动态机制

G蛋白偶联受体（GPCR）作为变构性跨膜信号传导机器发挥作用，能够根据配体结合所诱导的构象状态产生不同的细胞反应。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）是B类GPCR，在胰岛素分泌和体重调控中居于核心地位，也是肥胖相关代谢性疾病的重要治疗靶点。在本研究中，我们采用氢氘交换质谱法表征了预偶联GLP-1R-Gs蛋白复合物内由配体诱发的结构动力学。非肽激动剂Chu-128和danuglipron引发了相互重叠的动力学扰动谱，但在跨膜束内部表现出不同的药物特异性效应。相比之下，天然GLP-1激素对受体主链动力学产生了较弱的稳定作用，而其失活代谢产物则引起了相反的局部去稳定化效应。值得注意的是，这两种肽均以独特方式调节了高度柔性的G蛋白switch III环，而该环是下游信号传导的关键介导因子。这些发现明确指出了结构动力学影响激动剂效能的关键区域，并促进了整合功能动力学的非肽激动剂药物发现。

G蛋白偶联受体（GPCR）作为别构性跨膜信号传导机器发挥作用，能够根据配体结合所诱导的构象状态产生不同的细胞响应。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）是一种B类GPCR，在胰岛素分泌和体重调节中居于核心地位，是肥胖相关代谢性疾病的重要治疗靶点。在此，我们采用氢-氘交换质谱法表征了预偶联GLP-1R-Gs蛋白复合物内由配体诱发的结构动力学。非肽类激动剂Chu-128和danuglipron引发了相互重叠的动力学扰动谱，但在跨膜束内表现出不同的药物特异性效应。相比之下，天然GLP-1激素对受体主链动力学产生了较弱的稳定作用，而其无活性代谢产物则引起了相反的局部去稳定化效应。值得注意的是，这两种肽类配体均以独特方式调节了高度柔性的G蛋白开关III环，该结构是下游信号传导的关键介导因子。这些发现明确指出了结构动力学影响激动剂效能的关键区域，并促进了整合功能动力学的非肽类激动剂药物发现。

作者声明不存在相互竞争的非财务利益。然而，他们报告了以下相互竞争的财务利益：在提交稿件时，除J.S.和E.R.外，所有作者均为礼来公司（Eli Lilly and Company）员工。J.S.、J.D.H.、A.D.S.、A.Y.、D.B.W.、V.L.、H.B.、K.W.S.和A.E.还可能持有礼来公司股票。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742488v1?rss=1

🏷️ GLP-1受体 G蛋白偶联受体 结构动力学 氢氘交换质谱 非肽激动剂 Gs蛋白预偶联