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细胞脂质稳态需要能够检测脂质丰度细微变化并触发快速、协调性响应的机制。INSIG/SCAP/SREBP2通路提供了一个核心反馈系统，将内质网（ER）胆固醇水平与胆固醇相关基因的转录调控联系起来，然而其显著协同性开关机制的起源仍不清楚。在此，我们鉴定出胆固醇酯化是一种可放大固醇感知并产生开关样通路调控的物理机制。 我们表明，由SOAT1生成并受NCEH1介导水解拮抗的油酸胆固醇酯（CE），可在ER膜内发生协同性相变，形成瞬时性的富CE结构域。这些脂质组装体构建了一个具有阈值依赖性的平台，能够富集SCAP并促进SCAP-INSIG滞留复合物的形成，从而将ER脂质组织状态与SREBP抑制耦联起来。由于CE结构域形成由成核过程驱动，胆固醇可用性的变化因此被转换为不同膜状态之间的突变式转变。 扰动CE代谢会使胆固醇丰度与通路活性脱耦：抑制SOAT1可阻止CE结构域形成，使SCAP从ER释放，并在胆固醇充足的情况下激活SREBP2；而抑制NCEH1则可稳定CE结构域，并在胆固醇受限条件下降低SREBP2激活。因此，SOAT1/NCEH1活性之间的平衡决定了一种膜物理状态，而这一状态构成了胆固醇调控机制所感知的功能性输出。我们的研究揭示了ER脂质相变作为在细胞稳态中产生超敏感调控的一般性原理，并确立了胆固醇酯化并非被动储存途径，而是一种主动调控过程。
细胞脂质稳态需要能够检测脂质丰度细微变化并触发快速、协调性响应的机制。INSIG/SCAP/SREBP2 通路提供了一个核心反馈系统，将内质网（ER）胆固醇水平与胆固醇相关基因的转录调控联系起来，然而其显著协同性开关机制的起源仍不清楚。在此，我们鉴定出胆固醇酯化是一种能够放大固醇感知并产生开关样通路调控的物理机制。我们表明，由 SOAT1 生成并受 NCEH1 介导水解拮抗的油酸胆固醇酯（CE）可在 ER 膜内发生协同性相变，形成瞬时的富 CE 结构域。这些脂质组装体构建了一个具有阈值依赖性的作用平台，能够富集 SCAP 并促进 SCAP-INSIG 滞留复合物的形成，从而将 ER 脂质组织状态与 SREBP 抑制相耦联。由于 CE 结构域的形成由成核驱动，胆固醇可用性的变化会被转化为不同膜状态之间的突变式转变。扰动 CE 代谢会使胆固醇丰度与通路活性脱耦：抑制 SOAT1 会阻止 CE 结构域形成，使 SCAP 从 ER 释放，并在胆固醇充足的情况下激活 SREBP2；而抑制 NCEH1 则会稳定 CE 结构域，并在胆固醇受限条件下降低 SREBP2 的激活。因此，SOAT1/NCEH1 活性之间的平衡决定了一种膜物理状态，而该状态构成了胆固醇调控机制所感知的功能性输出。我们的研究结果揭示，ER 脂质相变是细胞稳态中产生超敏感调控的一般性原理，并确立了胆固醇酯化是一种主动调控过程，而非被动储存途径。
ART 是 Oria Bioscience 的联合创始人兼科学顾问
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.01.740796v1?rss=1
🏷️ 内质网 胆固醇酯化 相分离 脂质稳态 SREBP2通路 胆固醇感知