Clusterin在阿尔茨海默病中独立于淀粉样蛋白病理调控小胶质细胞炎症和认知功能

Clusterin（CLU）是迟发性阿尔茨海默病（AD）的一个重要遗传风险因子，然而这一风险背后的机制仍不清楚。本研究考察了CLU在CLU缺失及AD模型中调控小胶质细胞炎症、淀粉样蛋白病理以及认知功能的作用。小胶质细胞中CLU的合成与分泌具有高度动态性：静息状态下表达极低，而在促炎刺激后其表达显著升高。CLU缺失增强了小胶质细胞活化和炎症反应，而引入重组CLU蛋白则降低了小胶质细胞炎症。 在人源突变APP敲入型AD小鼠模型中，尽管淀粉样蛋白负荷降低，CLU缺失仍损害了学习和记忆。snRNA-seq分析进一步显示，CLU缺失扰乱了兴奋性神经元与抑制性神经元之间的平衡。这些发现提供了新的见解，表明CLU很可能作为小胶质细胞活化和炎症的负反馈调节因子发挥作用，从而促进小胶质细胞炎症消退和神经元稳态，并因此以独立于淀粉样蛋白病理的方式影响认知结局。

Clusterin（CLU）是晚发性阿尔茨海默病（AD）的一个主要遗传风险因素，但这一风险背后的机制仍不清楚。本研究考察了CLU在CLU缺失模型和AD模型中调控小胶质细胞炎症、淀粉样蛋白病理以及认知功能的作用。小胶质细胞中CLU的合成与分泌具有高度动态性：在静息状态下表达极低，但在促炎刺激下其表达显著升高。CLU缺失增强了小胶质细胞活化和炎症反应，而引入重组CLU蛋白则降低了小胶质细胞炎症。在一种人源突变APP敲入AD小鼠模型中，尽管淀粉样蛋白负荷降低，CLU缺失仍损害了学习和记忆。snRNA-seq分析进一步显示，CLU缺失破坏了兴奋性神经元与抑制性神经元之间的平衡。这些发现提供了新的见解，表明CLU很可能作为小胶质细胞活化和炎症的负反馈调节因子发挥作用，从而促进小胶质细胞炎症消退和神经元稳态，并因此以独立于淀粉样蛋白病理的方式影响认知结局。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.30.741791v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 Clusterin 小胶质细胞炎症 认知功能 淀粉样蛋白病理 单核RNA测序