超越呼吸作用：血红素A合酶（CtaA）通过代谢重编程协调金黄色葡萄球菌中硫化氢的产生与毒力

内源性硫化氢（H2S）作为一种关键的气体信号分子，在赋予细菌抗菌药物耐受性并保护其免受氧化应激损伤方面发挥核心作用。尽管依赖胱硫醚γ-裂解酶（CSE）的H2S生成对金黄色葡萄球菌的存活至关重要，但将代谢状态与H2S介导的氧化还原防御相联系的上游调控节点仍不清楚。 在本研究中，我们鉴定出血红素A合酶（CtaA）是一个主调控因子，能够将呼吸代谢与H2S生物合成耦联起来，且这种作用特异性地发生于葡萄糖耗竭条件下，该条件可模拟脓肿和吞噬体等宿主生态位。通过Himar1转座子筛选并结合一种高效检测方法，我们证明CtaA缺失会导致H2S水平发生灾难性崩溃（低于野生型的10%），进而引发显著的毒力和抗菌药物耐受性变化。具体而言，ΔctaA突变体表现出减弱的溶血活性，并且在大蜡螟模型中显示出显著降低的毒力，尽管其对某些特定抗菌药物却呈现出反常的耐受性。 从机制上看，CtaA缺失会触发一种适应不良的代谢重编程，其特征为L-半胱氨酸转运蛋白TcyP的下调以及精氨酸代谢失调，这些变化共同削弱了该细菌产生内源性H2S以抵御氧化应激的能力。值得注意的是，这种氧化还原脆弱性与内源性一氧化氮（NO）动态的改变相关，提示对应激适应至关重要的H2S-NO串扰受到破坏。 我们的研究结果揭示了一条新的代谢-氧化还原调控轴，其中CtaA通过调控H2S稳态来对抗宿主施加的氧化应激。靶向CtaA-H2S轴有望成为一种前景可观的治疗策略，通过瓦解金黄色葡萄球菌关键的氧化还原屏障，提高其对宿主免疫清除的敏感性。

内源性硫化氢（H2S）作为一种关键的气体信号分子，赋予细菌抗菌药物耐受性并保护其免受氧化应激损伤。尽管胱硫醚γ-裂解酶（CSE）依赖的H2S生成对金黄色葡萄球菌的存活至关重要，但将代谢状态与H2S介导的氧化还原防御相联系的上游调控节点仍不明确。在本研究中，我们鉴定出血红素A合酶（CtaA）是一种主调控因子，可将呼吸代谢与H2S生物合成耦联起来，且这一作用特异性发生于葡萄糖耗竭条件下，该条件可模拟脓肿和吞噬体等宿主微环境。通过Himar1转座子筛选结合高效检测方法，我们证明CtaA缺失会导致H2S水平发生灾难性崩塌（低于野生型的10%），进而引起毒力和抗菌药物耐受性的显著改变。具体而言，ΔctaA突变体表现出减弱的溶血活性，并在大蜡螟模型中显示出显著降低的毒力，尽管其对某些特定抗菌药物却呈现出反常的耐受性增强。从机制上看，CtaA缺失触发了一种适应不良的代谢重编程，其特征为L-半胱氨酸转运蛋白TcyP的下调以及精氨酸代谢失调，这些变化共同削弱了该菌产生内源性H2S以抵御氧化应激的能力。值得注意的是，这种氧化还原脆弱性与内源性一氧化氮（NO）动态的改变相关，提示对应激适应至关重要的H2S-NO串扰遭到破坏。我们的研究结果阐明了一条新的代谢-氧化还原调控轴，其中CtaA通过调控H2S稳态来对抗宿主施加的氧化应激。靶向CtaA-H2S调控轴有望成为一种前景良好的治疗策略，通过破坏金黄色葡萄球菌关键的氧化还原屏障，使其对宿主免疫清除更加敏感。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742422v1?rss=1

🏷️ 金黄色葡萄球菌 硫化氢生物合成 代谢重编程 氧化应激 毒力调控 CtaA