ERBB4在新生儿心脏再生过程中协调成纤维细胞和髓系细胞功能

Neuregulin-1（NRG1）通过ERBB4酪氨酸激酶受体刺激心肌细胞增殖，对于受损新生期哺乳动物心脏的无瘢痕再生至关重要。ERBB4信号传导在该过程中于成纤维细胞和髓系细胞中的作用仍知之甚少。我们假设，成纤维细胞特异性或髓系细胞特异性Erbb4缺失会损害心肌梗死（MI）后新生期心脏的再生。野生型（WT）、成纤维细胞特异性（FB-Erbb4-KO）和髓系细胞特异性（M-Erbb4-KO）小鼠于出生后第1天接受左前降支（LAD）结扎（总n=200）。在损伤后4、7、10和21天（dpi）采集心脏，用于心尖部左心室区域的组织学分析、总体RNA测序和靶向qPCR检测。通过pH3和Aurora B激酶染色定量评估心肌细胞细胞周期活性。通过Masson三色染色定量瘢痕大小。与WT对照相比，FB-Erbb4-KO和M-Erbb4-KO在MI后表现出相似水平的心肌细胞细胞周期活性。然而，心肌瘢痕大小、毛细血管密度和心肌基因表达的动态变化存在显著差异。在FB-Erbb4-KO小鼠中，4 dpi时梗死瘢痕大小与WT相当。尽管到7 dpi时WT和KO小鼠的瘢痕大小均减少了6倍，FB-Erbb4-KO小鼠仍保留了显著大于WT对照的梗死瘢痕。在10 dpi时，KO小鼠表现出更大的瘢痕面积、更低的心肌毛细血管密度以及心室心尖部Col1a1 mRNA表达水平升高。在21 dpi时，WT和FB-Erbb4-KO小鼠的再生均接近完成，尽管KO小鼠中有限的残余瘢痕与WT相比显著更大。在M-Erbb4-KO小鼠中，4 dpi时梗死瘢痕大小较WT增大2倍。7 dpi和10 dpi时梗死面积仍然较大，同时Mmp2和Mmp9 mRNA表达上调。在21 dpi时，WT和KO小鼠的再生均接近完成，残余瘢痕之间无显著大小差异。成纤维细胞特异性ERBB4缺失轻度损害了瘢痕消退，而髓系细胞特异性ERBB4缺失导致更强的初始损伤反应，但并不损害最终的再生结局。这些发现表明，成纤维细胞和髓系细胞中的ERBB4通过协调再生微环境动态变化而不仅仅是促进心肌细胞增殖来发挥作用，而非新生期心脏再生所不可或缺的开关。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.29.741639v1?rss=1

🏷️ ERBB4信号 新生儿心脏再生 成纤维细胞 髓系细胞 心肌梗死 瘢痕重塑