并非所有肿瘤的衰老方式都相同：20种实体瘤中表观遗传年龄的双向变化

表观遗传衰老与肿瘤进展均已通过DNA甲基化得到广泛研究，然而二者之间的关系仍然知之甚少。在此，我们整合DNA甲基化年龄估计与系统表观遗传重建，对来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的20种实体癌、1710份样本进行分析，以评估肿瘤组织相对于配对正常组织的年龄加速情况。 方法：采用Horvath表观遗传时钟对544例具有配对正常与肿瘤样本的患者进行DNA甲基化年龄估计，并使用线性回归评估其与实际年龄的一致性，采用Wilcoxon符号秩检验评价肿瘤-正常年龄差异是否显著偏离零值。通过对全基因组甲基化差异进行UPGMA聚类，重建肿瘤进化结构的系统表观遗传树，并据此对树干和私有甲基化事件进行分类，同时在不同癌种之间对其染色体分布进行描述性比较。 结果：将Horvath表观遗传时钟应用于正常组织时，得到的平均绝对误差为17.6岁，明显高于预期。与既往关于肿瘤年龄显著加速的报道相反，当直接将肿瘤年龄与配对正常组织进行比较时，在所有肿瘤类型的队列水平上并未出现普遍存在的加速模式。相反，加速与减速常常随癌种而异且表现一致，其中子宫内膜癌、肺鳞癌、头颈癌和前列腺癌中观察到显著的正向差异，而肾癌和甲状腺癌中则观察到显著的负向差异。系统表观遗传重建显示，甲基化事件主要通过私有性、亚克隆分支产生，而非早期克隆性事件。几乎所有实体癌中，X染色体在甲基化事件中均呈现过度代表。 结论：癌症中的表观遗传衰老并非一致或持续加速，而是反映了组织特异性且常常相反的变化模式。亚克隆事件的优势提示在肿瘤演化过程中持续存在表观遗传多样化，而X染色体事件持续性的过度代表则表明其在染色体层面具有独特的易感性。

subhayan.chattopadhyay{at}med.lu.se

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表观遗传衰老与肿瘤进展均已通过 DNA 甲基化得到广泛研究，然而二者之间的关系仍知之甚少。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 公开提供。

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发布于 2026 年 8 月 3 日。

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Aditri Mukherji ， Subhayan Chattopadhyay

bioRxiv 2026.07.29.741419； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741419

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Aditri Mukherji ， Subhayan Chattopadhyay

bioRxiv 2026.07.29.741419； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741419

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.29.741419v1?rss=1

🏷️ 表观遗传年龄 DNA甲基化 实体瘤 肿瘤演化 系统表观遗传学 TCGA