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虚拟筛选有望使研究者接触到数百亿种可合成、结构多样的化合物，然而在当代药物发现项目中，它却很少被用作首要的命中化合物发现策略。我们认为，这一差距反映了其底层对接与打分方法在现实应用中的性能不足：经典对接方法具有较好的可泛化性，但其准确性受限于简单的函数形式和简约的参数化；而近来的机器学习方法虽然具有很强的表达能力，却难以对新型分子和结合口袋实现良好泛化，其报告的准确性也常常因训练集与测试集泄漏而被高估。 为应对这些挑战，我们提出了DODock和DOScore，这是一套结合机器学习与物理学的对接与打分混合框架。该框架同样具有很强的表达能力，但与以往的机器学习方法相比，在分布外情形下表现出显著更好的泛化能力。我们已通过多种方式对这种泛化能力进行了前瞻性检验。首先，我们将DODock对一种药物候选物与PCSK9结合方式的盲预测结果，与随后解析得到的晶体结构进行了比较，结果以1.2埃RMSD重建了其结合构象。我们还在针对四个治疗靶点的前瞻性虚拟筛选项目中使用了DODock和DOScore，这些靶点包括一种胞外酶（CD73）、一种激酶（IRAK4）、一种可容纳延展底物的蛋白酶（FXI），以及一种针对蛋白-蛋白界面别构抑制的靶点（IL17）。 这些筛选获得了许多在化学结构上新颖、具有生化活性和细胞活性的抑制剂。对于CD73这一在虚拟筛选中历来具有挑战性的靶点，我们的筛选命中率相比近期一项机器学习筛选提高了约百倍。我们的结果表明，过去二十年间虚拟筛选准确性似乎已进入平台期这一表观上限并非根本性限制，而基于结构的方法对超大规模化学空间的系统探索，最终可能成为获取新型化学实体的一条可信的主要途径。
在前瞻性虚拟筛选中克服对接与评分的准确性—泛化性权衡 | bioRxiv
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在前瞻性虚拟筛选中克服对接与评分的准确性—泛化性权衡
Garik Petrosyan， Vahagn Altunyan， Tsolak Ghukasyan， Tigran M. Abramyan， Grigor Arakelov， Aram Davtyan， Tigran Aghajanyan， Iskander Nakipov， Gagik Navasardyan， Arman Fahradyan， Hazarapet Tunanyan， Arman Simonyan， Paweł Ł Janczyk， Das De Silva， Hayk Saribekyan， Lev Tsidilkovski， Vahram Arakelov， Narek Ginoyan， Hasmik Mnatsakanyan， Max Ratnikov， Khachik Smbatyan， Ashot Papoyan， Garegin A. Papoian
doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.03.742480
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摘要
虚拟筛选有望使人们能够接触到数百亿种可合成获得且结构多样的化合物，然而在当代药物发现项目中，它很少被用作主要的命中化合物发现策略。我们认为，这一差距反映了其底层对接与评分方法在现实世界中的表现不足：经典对接方法具有良好的泛化性，但由于函数形式简单且参数化较为简约，其准确性受到限制；而近年来的机器学习方法虽然表达能力很强，却难以对新型分子和新型结合口袋实现良好泛化，其报告的准确性往往因训练—测试泄漏而被高估。为应对这些挑战，我们提出了 DODock 和 DOScore——对接与评分的机器学习/物理混合框架。它们同样具有很强的表达能力，但与以往机器学习方法相比，在分布外情形下具有显著更好的泛化能力。我们以多种方式对这种泛化能力进行了前瞻性检验。首先，将 DODock 对一个药物候选物与 PCSK9 结合方式的盲预测，与随后解析得到的晶体结构进行了比较，结果以 1.2 埃 RMSD 重建了其结合构象。我们还将 DODock 和 DOScore 用于针对四个治疗靶点的前瞻性虚拟筛选项目，这些靶点涵盖一种胞外酶（CD73）、一种激酶（IRAK4）、一种可容纳延伸底物的蛋白酶（FXI），以及对蛋白—蛋白界面的变构抑制（IL17）。这些筛选获得了许多在化学结构上新颖、并具有生化与细胞活性的抑制剂。以 CD73 为例，该靶点历来是虚拟筛选中的挑战性靶点，而我们的筛选相较于近期一项机器学习筛选，其命中率提高了约一百倍。我们的结果表明，过去二十年中似乎已趋于平台期的虚拟筛选准确性上限并非根本性的限制，而基于结构对超大规模化学空间的探索最终有望成为获得新型化学实体的一条可信的主要路径。
利益冲突声明
作者均为 Deep Origin Inc. 的员工并持有该公司股权；该公司资助了本研究并开发了本文所述方法。部分作者还是 Deep Origin Inc. 提交的专利申请中的署名发明人，这些申请涉及本文所述的 CD73、IL-17、IRAK4 和凝血因子 XI 抑制剂，包括美国临时专利申请号 64/107,520、64/115,698、64/115,706 和 64/116,893。版权
本预印本的。 保留所有权利。未经许可不得重新使用。
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发布于 2026 年 8 月 3 日。
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bioRxiv 2026.08.03.742480； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.03.742480
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bioRxiv 2026.08.03.742480； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.03.742480
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742480v1?rss=1
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