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背景与目的：蒽环类药物，如阿霉素（DOX），与迟发性肾功能障碍相关；然而，慢性肾小管损伤的潜在机制仍知之甚少。我们研究了慢性低剂量DOX暴露是否会诱导肾小管持续性线粒体功能障碍，并评估了激活NAD-Sirtuin轴的治疗潜力。 实验方法：对C57BL/6小鼠反复给予低剂量DOX，并联合或不联合白藜芦醇（RSV）或烟酰胺单核苷酸（NMN，一种sirtuin激活剂）处理。采用中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）染色评估肾损伤。通过整合蛋白质组学和RNA测序分析鉴定分子改变。采用对Masson三色染色石蜡切片进行结构光照明显微镜（SIM）观察，以及对新鲜分离肾小管进行离体Seahorse分析，评估线粒体形态与功能。 主要结果：慢性DOX给药诱导了肾小管损伤，尽管血清肌酐水平得以维持。多组学分析一致表明线粒体相关通路受到抑制，包括氧化磷酸化、脂肪酸氧化和线粒体基因表达。SIM显示肾小管上皮细胞中出现线粒体碎片化，而Seahorse检测显示分离肾小管的线粒体呼吸能力受损。DOX还增加了肾小管中乙酰化超氧化物歧化酶2（SOD2）水平，并激活了炎症通路。重要的是，RSV和NMN均可减轻肾小管损伤，恢复线粒体代谢通路，降低SOD2乙酰化，改善线粒体形态，并抑制炎症反应。 结论与意义：慢性低剂量DOX暴露可诱导以线粒体功能障碍和炎症为特征的亚临床性肾小管损伤。通过药理学方式激活sirtuin可通过维持线粒体稳态而发挥肾保护作用。这些发现确定了线粒体功能障碍是DOX诱导肾毒性的核心治疗靶点，并支持将sirtuin调控作为预防化疗相关慢性肾损伤的潜在策略。
NAD⁺-Sirtuin轴的激活通过恢复线粒体稳态并抑制炎症，保护机体免受慢性阿霉素诱导的亚临床性肾小管损伤 | bioRxiv
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NAD⁺-Sirtuin轴的激活通过恢复线粒体稳态并抑制炎症，保护机体免受慢性阿霉素诱导的亚临床性肾小管损伤
Keiji Saito，Ryusuke Hosoda，Ryo Numazawa，Hori Tomoki，Iyori Nojima，Yukika Saga，Yuki Tatekoshi，Tatsuya Sato，Koki Abe，Atsushi Kuno
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741470
Keiji Saito 1 日本札幌医科大学医学院药理学系，札幌，日本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Ryusuke Hosoda 1 日本札幌医科大学医学院药理学系，札幌，日本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Ryo Numazawa 1 日本札幌医科大学医学院药理学系，札幌，日本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Hori Tomoki 1 日本札幌医科大学医学院药理学系，札幌，日本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Iyori Nojima 1 日本札幌医科大学医学院药理学系，札幌，日本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Yukika Saga 1 日本札幌医科大学医学院药理学系，札幌，日本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Yuki Tatekoshi 1 日本札幌医科大学医学院药理学系，札幌，日本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Tatsuya Sato 2 日本札幌医科大学医学院生理学系细胞生理与信号转导分部，札幌，日本 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Koki Abe 1 日本札幌医科大学医学院药理学系，札幌，日本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Koki Abe 的 ORCID 记录
通讯作者： koki.abe{at}duke.edu
Atsushi Kuno 1 日本札幌医科大学医学院药理学系，札幌，日本； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
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摘要
背景与目的：蒽环类药物，如阿霉素（DOX），与迟发性肾功能障碍相关；然而，慢性肾小管损伤的潜在机制仍知之甚少。我们研究了慢性低剂量 DOX 暴露是否会在肾小管中诱导持续性线粒体功能障碍，并评估激活 NAD⁺-Sirtuin 轴的治疗潜力。
实验方法：对 C57BL/6 小鼠反复给予低剂量 DOX，并联合或不联合白藜芦醇（RSV）或烟酰胺单核苷酸（NMN，一种 sirtuin 激活剂）处理。采用中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）染色评估肾损伤。进行整合蛋白质组学和 RNA 测序分析以鉴定分子改变。利用对 Masson 三色染色石蜡切片进行结构照明显微镜（SIM）成像，以及对新鲜分离肾小管进行离体 Seahorse 分析，评估线粒体形态与功能。
主要结果：尽管血清肌酐水平保持不变，慢性 DOX 给药仍诱导了肾小管损伤。多组学分析一致表明线粒体相关通路受到抑制，包括氧化磷酸化、脂肪酸氧化和线粒体基因表达。SIM 显示肾小管上皮细胞中线粒体发生碎片化，而 Seahorse 检测显示分离肾小管的线粒体呼吸能力受损。DOX 还增加了肾小管中乙酰化超氧化物歧化酶 2（SOD2）水平，并激活炎症通路。重要的是，RSV 和 NMN 均可减轻肾小管损伤，恢复线粒体代谢通路，降低 SOD2 乙酰化，改善线粒体形态，并抑制炎症反应。
结论与意义：慢性低剂量 DOX 暴露可诱导以线粒体功能障碍和炎症为特征的亚临床性肾小管损伤。通过药理学方法激活 sirtuin 可通过维持线粒体稳态发挥肾保护作用。这些发现确定了线粒体功能障碍是 DOX 诱导肾毒性的核心治疗靶点，并支持将 sirtuin 调节作为预防化疗相关慢性肾损伤的潜在策略。
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该预印本的。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 8 月 3 日。
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Keiji Saito，Ryusuke Hosoda，Ryo Numazawa，Hori Tomoki，Iyori Nojima，Yukika Saga，Yuki Tatekoshi，Tatsuya Sato，Koki Abe，Atsushi Kuno
bioRxiv 2026.07.29.741470； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741470
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NAD⁺-Sirtuin轴的激活通过恢复线粒体稳态并抑制炎症，保护机体免受慢性阿霉素诱导的亚临床性肾小管损伤
Keiji Saito，Ryusuke Hosoda，Ryo Numazawa，Hori Tomoki，Iyori Nojima，Yukika Saga，Yuki Tatekoshi，Tatsuya Sato，Koki Abe，Atsushi Kuno
bioRxiv 2026.07.29.741470； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741470
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.29.741470v1?rss=1
🏷️ 多柔比星肾毒性 NAD⁺-Sirtuin轴 线粒体稳态 肾小管损伤 炎症抑制 白藜芦醇与NMN