pH依赖性的抗TfR1 NANOBODY®分子将有效的寡核苷酸载荷递送至肌肉和中枢神经系统组织|北京沫之东生物技术有限公司

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血脑屏障（BBB）是由内皮细胞构成的一种高度选择性、半透性的屏障，可阻止体循环中的溶质和治疗药物被动穿越进入中枢神经系统（CNS）实质。转铁蛋白受体1（TfR1）介导的、用于维持铁稳态的内吞通路，是经BBB递送治疗药物的表征最为充分的策略之一。本文所展示的工作报道了新型抗TfR1 NANOBODY(R) 穿梭体的发现。所鉴定的抗TfR1 NANOBODY(R) 分子对人、食蟹猴（cyno）和小鼠TfR1均表现出交叉反应性以及pH依赖性结合。结构数据进一步解释并支持了这种pH依赖性结合的潜在机制。这些抗TfR1 NANOBODY(R) 分子已成功偶联于短干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）工具性载荷。抗TfR1 NANOBODY(R)-siRNA偶联物在小鼠中单次静脉注射后，可在给药后长达两周内于骨骼肌中诱导靶mRNA转录本最高达60%的敲低，并在给药后四周仍可达到35–40%的敲低效果。此外，通过延长抗TfR1 NANOBODY(R)-ASO穿梭体的半衰期，可增强其在心脏、坐骨神经和脑中的暴露，并使不同CNS细胞类型中的靶标敲低达到30–60%。总体而言，这些结果强调了开发抗TfR1穿梭体用于在肌肉和CNS中下调靶mRNA转录本的重要特征，从而服务于多种神经系统和神经肌肉系统适应症。

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pH 依赖性的抗 TfR1 NANOBODY(R) 分子将有效的寡核苷酸载荷递送至肌肉和中枢神经系统组织

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doi：

https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741483

Emily A Hoyt 赛诺菲

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bioRxiv 2026.07.29.741483； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741483

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