结合机器学习与定向进化优化单加氧酶

L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-Dopa）是治疗帕金森病的重要药物，也是多种含儿茶酚化合物的前体。黄素依赖型单加氧酶 HpaBC 是一种很有前景的用于微生物生产 L-Dopa 的生物催化剂，但其对 L-酪氨酸的天然活性有限。尽管基于结构的机器学习（ML）模型在蛋白质工程中日益受到关注，但系统比较其性能或评估其在迭代式工程流程中整合应用的研究仍相对较少。在本研究中，我们对多种 ML 模型进行了基准测试，以评估其预测 HpaBC 中可增强活性的突变的能力。我们利用经实验验证的单点突变体作为起始集，通过 EVOLVEpro 进行组合设计，生成了逐步改良的高阶变体。随后，我们评估了将来源于定向进化变体的数据扩展至 EVOLVEpro 训练集后，对组合预测产生的影响；最后，通过允许组合机器学习获得的突变和定向进化获得的突变，我们进一步探索了扩展的序列空间。该工作流程获得了活性显著提高的 HpaBC 变体。尽管引入定向进化数据显著改变了 EVOLVEpro 预测的突变轨迹，但两种训练策略最终均收敛于活性相当的变体，这表明序列空间中的不同区域能够产生相似程度优化的酶。综上，这些结果系统比较了零样本机器学习模型，并建立了一个将机器学习与定向进化相结合的迭代框架，以加速酶工程。

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摘要 L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-Dopa）是治疗帕金森病的重要药物，也是众多含儿茶酚化合物的前体。黄素依赖性单加氧酶 HpaBC 是一种很有前景的用于微生物生产 L-Dopa 的生物催化剂，但其对 L-酪氨酸的天然活性有限。尽管基于结构的机器学习（ML）模型在蛋白质工程中日益流行，但系统比较其性能或评估其在迭代工程流程中整合方式的研究仍相对较少。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。

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发布于 2026 年 8 月 3 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件

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Daniel Gutierrez， Isa Madrigal Harrison， Aaron Feller， Andrew Ellington

bioRxiv 2026.07.31.742090； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.31.742090

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Daniel Gutierrez， Isa Madrigal Harrison， Aaron Feller， Andrew Ellington

bioRxiv 2026.07.31.742090； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.31.742090

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.31.742090v1?rss=1

🏷️ 机器学习 定向进化 酶工程 单加氧酶 L-Dopa生物合成 蛋白质工程