杜安眼球后缩综合征中 α2-嵌合蛋白-Rac1 界面的动态特性及候选探针的计算设计

Duane回缩综合征（DRS）是一种眼球运动障碍，由编码2-chimaerin的CHN1基因获得性功能突变所致。CHN1中的突变会在轴突导向过程中导致对Rac1的过度抑制，但2-chimaerin与Rac1相互作用的动力学特征在很大程度上仍未得到表征。我们采用全原子分子动力学模拟了CHN1-Rac1复合物，以刻画该界面。Ile420-Arg445疏水脊构成了持续存在的核心，而携带催化性精氨酸指结构域的304-310区域评分较低，且在不同重复模拟之间变化更大。我们利用AlphaFold3和ipSAE筛选了BioGRID数据库中CHN1的相互作用伙伴；只有Rac1、NCK1和NCK2给出了高置信度的预测复合物。Rac1和NCK1在每次重复模拟中均保持结合，而NCK2在三次重复中的两次保持结合。Rac1的MM-GBSA界面ΔG为-20 ± 10 kcal/mol。我们还探索了如何利用小分子和肽来探测该表面。为识别候选化学探针，我们从COCONUT中采样天然产物，通过CReM片段生长对最优命中进行优化，并利用BoltzGen生成肽。优先筛选的配体采用分子动力学和MM-PBSA末端自由能计算进行评估。在累计6微秒的模拟中，定义CHN1-Rac1界面的接触网络与配体和肽的结合情况相一致。这些结果界定了CHN1-Rac1界面的关键残基，并识别出可用于实验检验其作用的候选化学探针。

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Duane后退综合征中 α2-chimaerin–Rac1 界面的动力学及候选探针的计算设计

查看 ORCID 个人资料 Anwesha Shah ， 查看 ORCID 个人资料 Yash Bhargava

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741529

Anwesha Shah Bhargava Systems Research Inc. 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。

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发表于 2026年8月2日。

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Anwesha Shah ， Yash Bhargava

bioRxiv 2026.07.29.741529； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741529

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Anwesha Shah ， Yash Bhargava

bioRxiv 2026.07.29.741529； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741529

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.29.741529v1?rss=1

🏷️ 杜安眼球后缩综合征 CHN1 Rac1 分子动力学模拟 蛋白-蛋白相互作用 计算探针设计