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尽管许多基因与麻风病相关——麻风病是由麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae）引起的皮肤和神经感染——但这些基因中大多数在感染中的功能仍然未知。这部分归因于缺乏在遗传上易于操作且能够重现人类疾病特征的动物模型。斑马鱼作为一种新近建立的麻风病模型，对麻风分枝杆菌表现出与人类相似的反应，包括巨噬细胞介导的炎症和神经退行性变。我们利用成年斑马鱼慢性麻风分枝杆菌感染的RNA测序（RNAseq）在转录水平上证实了这一点。该研究鉴定出受调控的、与人类麻风病相关基因对应的斑马鱼直系同源基因，包括γ干扰素和β干扰素、IL-6、IL-10、IL-4以及TNF超家族成员。其他受调控基因此前尚未被证实与麻风病相关。与结核样麻风（T-lep）相关的基因大多下调，而瘤型麻风（L-lep）相关基因则上调。与麻风病相关的通路，如吞噬作用和抗病毒反应，在感染早期和晚期之间存在差异。 在缺乏T细胞和B细胞的感染性rag1突变斑马鱼中，T-lep相关基因下调，提示适应性免疫对于这些基因的表达是必需的。利用斑马鱼感染M. marinum:PGL-1（一个能够表达人麻风分枝杆菌基因的模型病原体），我们通过qPCR验证了关键通路和基因。该系统通过使用多重CRISPR同时突变多个斑马鱼基因，从而能够鉴定经验证可改变感染结局的、受麻风分枝杆菌调控的基因。共筛查了17个基因，并鉴定出2个会增加感染死亡率的基因：isg15（干扰素刺激基因15）和serpine1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）。这项工作证实，在人类和斑马鱼中，I型干扰素和纤溶酶原激活对于分枝杆菌性疾病的生存是必需的，并表明多重CRISPR能够在体内鉴定宿主防御的介导因子。
斑马鱼麻风病模型鉴定干扰素和纤溶酶原信号传导为分枝杆菌感染中的生存决定因素 | bioRxiv
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斑马鱼麻风病模型鉴定干扰素和纤溶酶原信号传导为分枝杆菌感染中的生存决定因素
Beatriz Junqueira，Robin Rio，William Morrill，Giovanni Galletti，Cressida Madigan
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.31.739979
Beatriz Junqueira 1 应用健康生物信息学实验室（LABIAS - UERJ）；
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Robin Rio 2 美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物科学学院，拉霍亚，美国；
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William Morrill 3 美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物科学学院，拉霍亚，美国。
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Giovanni Galletti 4 加利福尼亚大学圣地亚哥分校；
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Cressida Madigan 5 加利福尼亚大学圣地亚哥分校
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通讯作者： cmadigan{at}ucsd.edu
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摘要
尽管许多基因与麻风病相关——麻风病是一种由麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae）引起的皮肤和神经感染——但这些基因中大多数在感染中的功能仍然未知。这部分是由于缺乏在遗传学上易于操作且能够重现人类疾病特征的动物模型。斑马鱼作为一种新近建立的麻风病模型，对麻风分枝杆菌表现出与人类相似的反应，包括巨噬细胞介导的炎症和神经变性。我们利用成年斑马鱼慢性麻风分枝杆菌感染的 RNA 测序（RNAseq），在转录水平上证实了这一点。该分析鉴定出受调控的斑马鱼同源基因，这些基因对应于与人类麻风病相关的基因，包括 γ 型和 β 型干扰素、IL-6、IL-10、IL-4 以及 TNF 超家族成员。其他受调控基因此前尚未与麻风病相关联。与结核样型麻风（T-lep）相关的基因大多下调，而瘤型麻风（L-lep）相关基因则上调。与麻风病相关的通路，如吞噬作用和抗病毒反应，在感染早期和晚期阶段之间存在差异。在缺乏 T 细胞和 B 细胞的感染性 rag1 突变斑马鱼中，T-lep 相关基因下调，提示适应性免疫对于这些基因的表达是必需的。我们利用斑马鱼感染 M. marinum:PGL-1 对关键通路和基因进行了 qPCR 验证；这是一种能够表达麻风分枝杆菌基因的模型病原体。该系统通过使用多重 CRISPR 同时突变多个斑马鱼基因，使鉴定经验证的、受麻风分枝杆菌调控并能改变感染结局的基因成为可能。共筛选了 17 个基因，并鉴定出 2 个会增加感染死亡率的基因：isg15（干扰素刺激基因 15）和 serpine1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）。本研究证实，在人类和斑马鱼中，I 型干扰素和纤溶酶原激活对于分枝杆菌性疾病中的生存是必需的，并表明多重 CRISPR 能够在体内鉴定宿主防御的介导因素。
利益冲突声明
作者声明不存在竞争性利益。
已声明资助信息
Pew Charitable Trusts ，2021-A-17088
NIH Common Fund， https://ror.org/001d55x84 ，1DP2NS127277
Alfred P. Sloan Foundation ，FG-2020-13447
Searle Scholars Program
CAPES-PrInt，巴西高等教育人员提升协调处（Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, Brazil）
版权
本预印本的。 保留所有权利。未经许可不得转载。
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发布于 2026 年 8 月 1 日。
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斑马鱼麻风病模型鉴定干扰素和纤溶酶原信号传导为分枝杆菌感染中的生存决定因素
Beatriz Junqueira，Robin Rio，William Morrill，Giovanni Galletti，Cressida Madigan
bioRxiv 2026.07.31.739979； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.31.739979
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斑马鱼麻风病模型鉴定干扰素和纤溶酶原信号传导为分枝杆菌感染中的生存决定因素
Beatriz Junqueira，Robin Rio，William Morrill，Giovanni Galletti，Cressida Madigan
bioRxiv 2026.07.31.739979； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.31.739979
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.31.739979v1?rss=1
🏷️ 斑马鱼模型 麻风分枝杆菌 宿主免疫 干扰素信号 纤溶酶原通路 多重CRISPR