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RNA外切体是一种必需的、在进化上高度保守的核糖核酸酶复合物，负责多类RNA的加工与降解。该复合物由三个结构性帽部亚基（EXOSC1-3/Csl4、Rrp4、Rrp40；分别对应智人/酿酒酵母命名）、六个结构性核心亚基（EXOSC4-9/Rrp41、Rrp46、Mtr3、Rrp42、Rrp43、Rrp45）以及一个具有催化活性的核糖核酸酶亚基（DIS3或DIS3L/Dis3）组成。与RNA外切体结合的辅助因子赋予其底物特异性，使其能够靶向特定RNA进行加工和/或降解。编码RNA外切体结构亚基的基因中的错义突变已被证实与神经系统疾病相关。值得注意的是，已在EXOSC3中鉴定出多种致病性突变，并与1b型脑桥小脑发育不全（PCH1b）相关。这些致病等位基因导致了广泛的临床严重程度谱系，提示不同变体具有特异性的功能后果。鉴于人类与出芽酵母RNA外切体复合物之间具有高度保守性，我们对在出芽酵母Rrp40中建模的八种致病性EXOSC3变体进行了系统分析。我们发现，其中两种Rrp40变体会引起生长缺陷，与RNA外切体辅助因子突变体表现出不同的负遗传相互作用，并损害出芽酵母中的RNA加工。其中一种变体，即EXOSC3-Y109N/Rrp40-Y64N，此前尚未在任何机制研究中得到表征。计算稳定性预测和免疫印迹分析表明，大多数EXOSC3/Rrp40变体表现出降低的稳态蛋白水平，但蛋白水平的下降与表型或疾病严重程度并不严格相关，这提示不同变体可能通过不同机制破坏RNA外切体功能。总体而言，我们的研究表明，致病性EXOSC3变体通过不同机制改变RNA外切体功能，并为可能构成病理基础的特异性分子缺陷提供了见解。
RNA外切体基因 EXOSC3/RRP40 致病变异在酿酒酵母中的系统比较揭示了变异特异性的功能后果 | bioRxiv
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RNA外切体基因 EXOSC3/RRP40 致病变异在酿酒酵母中的系统比较揭示了变异特异性的功能后果
Milo B. Fasken， Sara W. Leung， Leonardo F. Serafim， Chunli Yan， Madison L. Intemann， Dustin L. Gable， Kristin W. Baranano， Ivaylo Ivanov， Homa Ghalei， Anita H. Corbett
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741578
Milo B. Fasken 1 埃默里大学；
Sara W. Leung 1 埃默里大学；
Leonardo F. Serafim 2 佐治亚州立大学；
Chunli Yan 2 佐治亚州立大学；
Madison L. Intemann 1 埃默里大学；
Dustin L. Gable 3 约翰斯·霍普金斯大学；
Kristin W. Baranano 3 约翰斯·霍普金斯大学；
Ivaylo Ivanov 4 佐治亚州立大学
Homa Ghalei 1 埃默里大学；
Anita H. Corbett 1 埃默里大学；
通讯作者： acorbe2{at}emory.edu
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摘要
RNA外切体是一种必需且在进化上保守的核糖核酸酶复合体，负责多类RNA的加工与降解。该复合体由三个结构性帽亚基（EXOSC1-3/Csl4、Rrp4、Rrp40；分别对应 H. sapiens/S. cerevisiae）、六个结构性核心亚基（EXOSC4-9/Rrp41、Rrp46、Mtr3、Rrp42、Rrp43、Rrp45）以及一个催化性核糖核酸酶（DIS3 或 DIS3L/Dis3）组成。与RNA外切体相关联的辅因子赋予其特异性，使其能够靶向特定RNA进行加工和/或降解。编码RNA外切体结构亚基的基因中的错义突变已被证实与神经系统疾病相关。值得注意的是，在 EXOSC3 中已鉴定出若干致病突变，这些突变与脑桥小脑发育不全1b型（PCH1b）相关。这些致病等位基因导致广泛的临床严重程度谱系，提示不同变异具有特异性的功能后果。鉴于人类与出芽酵母RNA外切体复合体之间具有高度保守性，我们对在出芽酵母Rrp40中建模的8种致病性 EXOSC3 变异进行了系统分析。我们发现其中两种Rrp40变异会导致生长缺陷，表现出与RNA外切体辅因子突变体不同的负向遗传相互作用，并损害出芽酵母中的RNA加工。其中一种变异 EXOSC3-Y109N/Rrp40-Y64N 先前尚未在任何机制研究中被表征。计算稳定性预测和免疫印迹分析表明，大多数 EXOSC3/Rrp40 变异表现出降低的稳态蛋白水平，但蛋白水平下降与表型或疾病严重程度并不严格相关，这提示个体变异可能通过不同机制破坏RNA外切体功能。总体而言，我们的研究表明，致病性 EXOSC3 变异通过不同机制改变RNA外切体功能，并为可能构成病理基础的特定分子缺陷提供了见解。
利益冲突声明
脚注
https://modelarchive.org/
已声明资助信息
美国国立卫生研究院，R35GM138123，R21AI193385，R35GM139382，R01ES032786，T32GM135060 INCITE 计划 美国能源部科学办公室用户设施，DE-AC05-00OR22725
版权
持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-ND 4.0 国际许可协议公开提供。
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发表于 2026年8月2日。
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Milo B. Fasken， Sara W. Leung， Leonardo F. Serafim， Chunli Yan， Madison L. Intemann， Dustin L. Gable， Kristin W. Baranano， Ivaylo Ivanov， Homa Ghalei， Anita H. Corbett
bioRxiv 2026.07.29.741578； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741578
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RNA外切体基因 EXOSC3/RRP40 致病变异在酿酒酵母中的系统比较揭示了变异特异性的功能后果
Milo B. Fasken， Sara W. Leung， Leonardo F. Serafim， Chunli Yan， Madison L. Intemann， Dustin L. Gable， Kristin W. Baranano， Ivaylo Ivanov， Homa Ghalei， Anita H. Corbett
bioRxiv 2026.07.29.741578； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741578
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.29.741578v1?rss=1
🏷️ RNA外切体 EXOSC3/RRP40 致病变异 酿酒酵母模型 RNA加工 蛋白稳定性