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针对 CTLA-4 的抗体类免疫检查点抑制剂（ICI）已在多种癌症中取得治疗效果，但其治疗所依据的机制仍未被完全阐明。与最初认为抗体阻断 T 细胞上的 CTLA-4 具有核心重要性的理论相反，近期研究表明，抗体选择性减少肿瘤微环境中的 CD4+Foxp3+ 调节性 T 细胞（Tregs）在抗肿瘤效应中发挥关键作用，尽管这一现象在人类患者中仍存在争议。我们在此表明，抗 CTLA-4 抗体在肿瘤组织中特异性结合 Tregs 上的 CTLA-4，通过上调 TGF-b 信号传导，降低其稳定性和存活能力，并削弱其抑制功能。这导致抗体介导的 CD4+ 和 CD8+ 效应 T 细胞抗肿瘤免疫上调，从而实现癌症免疫治疗。具体而言，抗 CTLA-4 抗体直接刺激肿瘤内 Tregs 上的 CTLA-4，增强其由 TGF-b 受体 I（TbRI）介导的 TGF-b 信号传导。这导致肿瘤内 Tregs 中 IL-2 受体 CD25 表达降低以及乳酸代谢下调，从而削弱其稳定性和存活能力；同时还通过抑制 Foxp3 表达损害其抑制功能。这一作用依赖于肿瘤内 Tregs 中 CTLA-4 的高水平表达以及肿瘤组织中抗体 Fc 受体的存在。值得注意的是，在 Tregs 中特异性缺失 TbRI 可完全阻止肿瘤内 Tregs 的减少，并消除抗 CTLA-4 介导的癌症免疫治疗作用。与肿瘤内 Tregs 不同，在同一荷瘤小鼠中，由于肿瘤内 CD4+ Foxp3- 和 CD8+ 效应 T 细胞以及外周 Tregs 上 CTLA-4 水平相对较低，抗 CTLA-4 抗体处理可阻断这些细胞上的 CTLA-4，降低其 TbRI 表达并增加其扩增。重要的是，抗人 CTLA-4 抗体（ipilimumab）结合 CTLA-4 也可在体外人 Tregs 以及体内人源化小鼠中上调 TGFBR1，但降低 Il2RA 表达和乳酸代谢，从而抑制肿瘤进展。我们进一步揭示了抗 CTLA-4 介导抗肿瘤效应的机制，即通过 CTLA-4 结合介导的 TGF-b 信号传导使肿瘤内 Tregs 去稳定化。这可为基于抗 CTLA-4 抗体的癌症患者优化免疫治疗设计奠定理论基础。
肿瘤内Tregs经CTLA-4结合而失稳赋予抗CTLA-4驱动的免疫治疗作用 | bioRxiv
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肿瘤内Tregs经CTLA-4结合而失稳赋予抗CTLA-4驱动的免疫治疗作用
Na Liu， Junji Xu， Wai Lim Ku， Weiwei Chen， Yaqiang Cao， Rida Kazmi， Wenwen Jin， Thierry Gauthier， Shunqun Luo， Song Shen， Liliana Patimo Molano， Yun-Ji Lim， Valentina Ottaviani， Emily Naylor， Keji Zhao， Wanjun Chen
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741328
Na Liu 1 NIDCR；
Junji Xu 1 NIDCR；
Wai Lim Ku 2 美国国立卫生研究院；
Weiwei Chen 1 NIDCR；
Yaqiang Cao 3 NHLBI；
Rida Kazmi 1 NIDCR；
Wenwen Jin 1 NIDCR；
Thierry Gauthier 1 NIDCR；
Shunqun Luo 4 马里兰大学医学院；
Song Shen 1 NIDCR；
Liliana Patimo Molano 1 NIDCR；
Yun-Ji Lim 1 NIDCR；
Valentina Ottaviani 1 NIDCR；
Emily Naylor 1 NIDCR；
Keji Zhao 3 NHLBI；
Wanjun Chen 5 NIH，NIDCR
通讯作者： wchen{at}nih.gov
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作为针对CTLA-4的抗体，免疫检查点抑制剂（ICI）已在多种癌症中取得治疗效果，但其治疗所依据的机制仍未被完全阐明。与最初认为抗体阻断T细胞上的CTLA-4是核心机制的理论不同，近期研究表明，抗体在肿瘤微环境中选择性减少CD4+Foxp3+调节性T细胞（Tregs）在抗肿瘤效应中发挥关键作用，尽管这一现象在人类患者中仍存在争议。我们在此表明，抗CTLA-4抗体在肿瘤组织中特异性结合Tregs上的CTLA-4，通过上调TGF-β信号传导，降低其稳定性和存活并削弱其抑制功能。这导致抗体介导的CD4+和CD8+效应T细胞抗肿瘤免疫上调，并最终产生癌症免疫治疗效应。具体而言，抗CTLA-4抗体直接刺激肿瘤内Tregs中的CTLA-4，增强其由TGF-β受体I（TbRI）介导的TGF-β信号传导。这导致肿瘤内Tregs中IL-2受体CD25表达下降，并使乳酸代谢下调，从而降低其稳定性和存活；同时还通过抑制Foxp3表达削弱其抑制功能。该作用需要肿瘤内Tregs中高水平的CTLA-4表达以及肿瘤组织中抗体Fc受体的存在。值得注意的是，在Tregs中特异性删除TbRI可完全阻止肿瘤内Tregs的减少，并消除抗CTLA-4介导的癌症免疫治疗作用。与肿瘤内Tregs不同，在同一荷瘤小鼠中，抗CTLA-4抗体处理阻断了肿瘤内CD4+Foxp3-和CD8+效应T细胞以及外周Tregs中的CTLA-4，使其TbRI表达下降，并由于其CTLA-4水平相对较低而促进其扩增。重要的是，抗人CTLA-4抗体（ipilimumab）与CTLA-4的结合在体外人Tregs和体内人源化小鼠中同样会上调TGFBR1，但降低Il2RA表达和乳酸代谢，从而抑制肿瘤进展。我们揭示了抗CTLA-4介导抗肿瘤效应的另一机制，即通过CTLA-4结合介导的TGF-β信号使肿瘤内Tregs失稳。这可为基于抗CTLA-4抗体的癌症患者优化免疫治疗设计奠定理论基础。
利益冲突声明
作者声明不存在竞争性利益。
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持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
本文依据CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议提供。
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发布于 2026年8月1日。
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Na Liu， Junji Xu， Wai Lim Ku， Weiwei Chen， Yaqiang Cao， Rida Kazmi， Wenwen Jin， Thierry Gauthier， Shunqun Luo， Song Shen， Liliana Patimo Molano， Yun-Ji Lim， Valentina Ottaviani， Emily Naylor， Keji Zhao， Wanjun Chen
bioRxiv 2026.07.28.741328； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741328
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肿瘤内Tregs经CTLA-4结合而失稳赋予抗CTLA-4驱动的免疫治疗作用
Na Liu， Junji Xu， Wai Lim Ku， Weiwei Chen， Yaqiang Cao， Rida Kazmi， Wenwen Jin， Thierry Gauthier， Shunqun Luo， Song Shen， Liliana Patimo Molano， Yun-Ji Lim， Valentina Ottaviani， Emily Naylor， Keji Zhao， Wanjun Chen
bioRxiv 2026.07.28.741328； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741328
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.741328v1?rss=1
🏷️ CTLA-4 肿瘤免疫治疗 调节性T细胞 TGF-β信号通路 Treg去稳定化 免疫检查点抑制