重建具有已解析祖先转录状态的整生物体细胞系统发育树

将细胞谱系追踪与单细胞RNA测序相结合，可以重建系统发育树，从而整合单细胞转录组图谱。然而，这棵树的内部节点——代表祖先细胞——在转录上保持沉默，因此无法沿谱系对细胞状态动态进行纵向追踪。在此，我们通过为15尾斑马鱼幼体重建从合子到幼体发育过程的高分辨率细胞系统发育谱系，并直接测定终端节点（即采样细胞）的转录组，克服了这一限制。利用一组谱系承诺性上调基因（lineage-committed upregulated genes, LUGs），我们开发了LUG编码祖先投影（LUG-encoded ancestral projection, LEAP）这一新的基于系统发育的计算框架，并成功推断了这些系统发育谱系内部节点的转录状态。这使得首次在非线虫类生物中，能够在发育全过程中开展基于谱系信息的细胞状态动态纵向分析。我们的分析揭示了一次与孵化相关的主要命运特化波，此前这一过程未受到充分认识，且不同于已有充分表征的原肠胚形成事件。此外，我们还发现了大量初始细胞状态，这些细胞状态虽然已被命运决定，但仅表现出极小的转录分化，从而揭示了发育命运特化中一个隐藏的层次。总之，通过解析重建细胞系统发育谱系中祖先细胞的转录状态，这项工作为在复杂生物中构建谱系分辨的细胞图谱、以表征全面的细胞状态动态铺平了道路。

将细胞谱系追踪与单细胞RNA测序相结合，可以重建系统发育树，从而整合单细胞转录组图谱。然而，这棵树的内部节点——即代表祖先细胞的节点——在转录层面上保持沉默，因此无法沿谱系纵向追踪细胞状态动态。在本研究中，我们通过为15条斑马鱼幼体重建从合子到幼体发育阶段的高分辨率细胞发育系统谱系，并直接测量终端节点（即采样细胞）的转录组，克服了这一难题。利用一组谱系承诺性上调基因（lineage-committed upregulated genes, LUGs），我们开发了LUG编码祖先投影（LUG-encoded ancestral projection, LEAP），这是一种新颖的基于系统发育的计算框架，并成功推断了系统谱系内部节点的转录状态。由此，首次在非线虫生物中实现了基于谱系信息的、贯穿整个发育过程的细胞状态动态纵向分析。我们的分析揭示了一个此前未被充分认识的、与孵化相关的主要命运特化波次，该波次不同于已有充分表征的原肠胚形成事件。此外，我们发现了大量初始细胞状态，这些细胞状态虽然已经完成命运决定，但仅表现出极少的转录分化，从而揭示了发育命运特化中一个隐藏的层面。总之，通过解析重建细胞系统谱系中的祖先转录状态，本研究为在复杂生物中构建谱系分辨的细胞图谱、以表征全面的细胞状态动态铺平了道路。

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🏷️ 单细胞RNA测序 细胞系统发育 祖先转录状态重建 斑马鱼发育 谱系追踪 计算框架