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酒精诱导的毒性在很大程度上是由乙醛积累以及乙醇代谢过程中肝脏氧化还原稳态的破坏所驱动的。乙醇经乙醇脱氢酶（ADH）氧化时会消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）并生成 NADH，从而使细胞内氧化还原状态向高度还原的环境转移，进而损害线粒体功能，限制内源性醛脱氢酶（ALDH）介导的乙醛清除，并促进氧化应激和组织损伤。我们采用互补的体外和体内模型，研究了 UT-018 这一新型代谢干预手段是否能够在急性乙醇暴露期间支持内源性代谢韧性。机制性体外研究评估了 ADH 依赖性的 NADH 生成以及 NAD 回补实验，而体内研究则评估了急性乙醇刺激后血清 ALDH 相关活性、循环乙醛浓度以及胃肠道和肝脏的大体形态。UT-018 以浓度依赖性方式降低了与乙醇相关的 NADH 积累，且没有显示出不可逆 ADH 抑制的证据。补充外源性 NAD 后 NADH 生成的恢复表明，UT-018 调节的是与乙醇相关的氧化还原生物学过程，且这种调节是可逆的，而非直接抑制酶活性。在体内，UT-018 提高了血清 ALDH 相关活性，并使循环乙醛浓度较乙醇处理对照组降低约 27% 至 33%。这些代谢生物标志物的变化伴随着急性乙醇暴露后结肠和肝脏大体形态的保持。总体而言，这些发现支持酒精代谢多个相互关联阶段中的协同生物学活性，并支持这样一种系统层面的机制：恢复氧化还原稳态可增强内源性醛解毒能力，降低乙醛负荷，并维持组织完整性。这些结果表明，恢复酒精代谢是增强机体对急性酒精暴露生理韧性的一种有前景的策略，并为 UT-018 的进一步临床前和临床评估提供了依据。
酒精诱导的毒性在很大程度上是由乙醇代谢过程中乙醛的积累以及肝脏氧化还原稳态的破坏所驱动的。乙醇经由乙醇脱氢酶（ADH）氧化时，会消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）并生成 NADH，从而使细胞内氧化还原状态向高度还原的环境转变，进而损害线粒体功能，限制内源性醛脱氢酶（ALDH）介导的乙醛清除，并促进氧化应激和组织损伤。我们采用互补性的体外和体内模型，研究了一种新型代谢干预措施 UT-018 是否能够在急性乙醇暴露期间支持内源性代谢韧性。机制性体外研究评估了 ADH 依赖性的 NADH 生成以及 NAD 回补实验，而体内研究则评估了急性乙醇刺激后血清 ALDH 相关活性、循环乙醛浓度以及胃肠道和肝脏的大体形态。UT-018 以浓度依赖性方式降低了与乙醇相关的 NADH 积累，且未显示出不可逆 ADH 抑制的证据。补充外源性 NAD 后 NADH 生成的恢复表明，UT-018 调节的是与乙醇相关的氧化还原生物学过程，且这种调节是可逆的，而非直接抑制酶活性。在体内，UT-018 提高了血清 ALDH 相关活性，并使循环乙醛浓度较乙醇处理对照组降低约 27% 至 33%。这些代谢生物标志物的变化伴随着急性乙醇暴露后结肠和肝脏大体形态的保存。总体而言，这些发现支持酒精代谢多个相互关联阶段中的协调生物学活性，并支持一种系统层面的机制，即氧化还原稳态的恢复能够增强内源性醛类解毒、降低乙醛负荷并维持组织完整性。这些结果表明，恢复酒精代谢是增强机体对急性酒精暴露生理韧性的一种有前景的策略，并为 UT-018 的进一步临床前和临床评估提供了依据。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.741198v1?rss=1
🏷️ 乙醇代谢 氧化还原稳态 乙醛解毒 醛脱氢酶 NAD/NADH 肝脏损伤