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全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数千个与脑衰老相关的变异，其中大多数位于非编码区域，而其调控效应仍知之甚少。转座元件（TE）构成了脑调控DNA中一个重要但研究不足的组成部分。为通过TE来源的调控结构解析非编码脑衰老变异，我们整合了脑衰老GWAS变异与TE注释、ENCODE候选顺式调控元件（cCREs）、单核ATAC-seq可及性图谱、HOMER基序分析、实验性增强子-启动子相互作用图谱以及多组学变异到基因资源。 在6,323个达到全基因组显著性的变异中，633个（10%）定位于367个TE来源的cCREs内。这些元件以增强子样元件为主，且常携带与转录因子相关的注释。Alu来源元件构成了最大的家族组分，其次为L1、L2、MIR和ERVL-MaLR元件。单核可及性图谱在不同脑细胞类型中解析了这些变异，包括少突胶质细胞中的TcMar-Tigger相关信号；对SINE相关cCREs的基序分析则鉴定出可重复的核受体、免疫相关（PU.1:IRF8）和染色质调控相关（RFX家族）特征。 由于这种定位反映的是有限数量独立位点内相关变异的分布，而非独立的富集信号，我们利用Brain Aging Genetic ScoreCard对候选调控变异及其靶基因进行了优先排序。该方法整合了跨独立、由连锁不平衡（LD）定义的位点的27层正交证据，并鉴定出25个位点具有TE来源的调控支持。17号染色体17q21.31区域的MAPT位点成为全基因组范围内最强的候选位点，其中一个MIR来源的增强子显示出将其与MAPT相联系的汇聚性证据，且这一优先排序结果不受位点大小效应的影响。总体而言，我们的研究为通过TE来源的调控结构解释非编码GWAS变异提供了一个整合性框架。
全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数千个与脑衰老相关的变异，其中大多数位于非编码区域，而其调控效应仍知之甚少。转座元件（TE）构成了脑调控DNA中一个重要但研究不足的组成部分。为通过TE来源的调控架构解析非编码脑衰老变异，我们整合了脑衰老GWAS变异、TE注释、ENCODE候选顺式调控元件（cCRE）、单核ATAC-seq可及性图谱、HOMER基序分析、实验性增强子—启动子相互作用图谱以及多组学变异到基因资源。在6,323个达到全基因组显著性的变异中，633个（10%）定位于367个TE来源的cCRE内。这些元件以增强子样元件为主，并且常常携带与转录因子相关的注释。Alu来源元件构成了最大的家族成分，其后依次为L1、L2、MIR和ERVL-MaLR元件。单核可及性图谱在不同脑细胞类型中解析了这些变异，包括少突胶质细胞中的一个与TcMar-Tigger相关的信号；对SINE相关cCRE的基序分析则鉴定出可重复的核受体、免疫（PU.1:IRF8）和染色质调控（RFX家族）特征。由于这种定位反映的是有限数量独立位点内相关变异的分布，而非独立的富集信号，我们利用Brain Aging Genetic ScoreCard对候选调控变异及其靶基因进行了优先级排序。该方法整合了27层正交证据，覆盖由连锁不平衡（LD）界定的独立位点，并鉴定出25个具有TE来源调控支持的位点。17号染色体17q21.31区域的MAPT位点成为全基因组范围内最优先的候选位点，其中一个MIR来源的增强子显示出将其与MAPT联系起来的汇聚证据，且这一优先排序不受位点大小效应影响。总体而言，我们的研究提供了一个整合性框架，用于通过TE来源的调控架构解释非编码GWAS变异。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.740948v1?rss=1
🏷️ 多组学整合 转座元件 脑衰老 GWAS 非编码调控变异 增强子