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胚胎期造血对于建立终生的血液与免疫系统功能至关重要。在发育过程中，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）获得可持续至成年期的内在程序，并可影响疾病易感性；然而，调控这些生命早期决策的分子信号机制仍知之甚少。在本研究中，我们探讨了发育过程中转化生长因子-β（TGF-β）信号在调控HSPC谱系偏向及长期造血结局中的作用。 利用斑马鱼模型，我们发现，在HSPC定向形成窗口期对胚胎TGF-β信号进行短暂抑制，会改变HSPC自造血内皮产生后以及迁移至关键的次级成熟与扩增生态位过程中的细胞频率和迁移行为。对胚胎HSPC进行单细胞转录组分析显示，ALK5抑制后，与迁移和细胞骨架相关的基因受到抑制，同时髓系/巨噬细胞相关基因的表达也有所减弱。从功能上看，早期阻断ALK5降低了巨噬细胞数量，并促进形成一种类似M2型的免疫抑制性转录谱。 这些发育期扰动对成年期的造血与免疫功能产生了持续影响，包括炎症相关基因表达降低、克隆复杂性下降以及再生能力受损。综上，我们的研究结果表明，胚胎期TGF-β信号是调控HSPC命运与免疫程序化的关键发育调节因子，这一机制可能对生命后期的免疫功能障碍及炎症相关疾病易感性具有潜在影响。
胚胎期 TGF-β 信号传导对 HSPC 克隆性与炎症图景施加持久性改变 | bioRxiv
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胚胎期 TGF-β 信号传导对 HSPC 克隆性与炎症图景施加持久性改变
Marta Mastrogiovanni，Anastasia Nizhnik，Joaquin Canton Sandoval，Sofia de Oliveira，Teresa V. Bowman
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.30.741837
Marta Mastrogiovanni 1 阿尔伯特·爱因斯坦医学院； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Anastasia Nizhnik 1 阿尔伯特·爱因斯坦医学院； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Joaquin Canton Sandoval 1 阿尔伯特·爱因斯坦医学院； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Sofia de Oliveira 1 阿尔伯特·爱因斯坦医学院； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Teresa V. Bowman 2 阿尔伯特·爱因斯坦医学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
通讯作者： teresa.bowman{at}einsteinmed.edu
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摘要
胚胎期造血对于建立终生血液与免疫系统功能至关重要。在发育过程中，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）获得可持续至成年期的内在程序，并可影响疾病易感性；然而，支配这些生命早期决策的分子信号仍知之甚少。在本研究中，我们探讨了发育期转化生长因子-β（TGF-β）信号传导在调控 HSPC 谱系偏倚及长期造血结局中的作用。利用斑马鱼模型，我们发现，在 HSPC 规定窗口期对胚胎 TGF-β 信号进行短暂抑制，会在 HSPC 自造血内皮产生并迁移至关键的次级成熟与扩增生态位后，改变其频率和迁移。对胚胎 HSPC 的单细胞转录组分析显示，在 ALK5 抑制后，与迁移和细胞骨架相关的基因受到抑制，同时髓系/巨噬细胞相关基因的表达减弱。在功能上，早期阻断 ALK5 降低了巨噬细胞数量，并促进了 M2 样免疫抑制性转录谱。这些发育性扰动对成年期的造血和免疫功能产生了持续影响，包括炎症基因表达降低、克隆复杂性下降以及再生能力受损。综上，我们的研究结果表明，胚胎期 TGF-β 信号传导是 HSPC 命运和免疫程序化的关键发育调控因子，并可能对生命后期的免疫功能障碍及炎症相关疾病易感性具有潜在影响。
利益冲突声明
已声明资助信息
美国国家糖尿病、消化及肾脏疾病研究所， https://ror.org/00adh9b73
美国国家普通医学科学研究所， https://ror.org/04q48ey07
美国癌症协会， https://ror.org/02e463172
版权
该预印本的。 本作品依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 7 月 31 日。
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Marta Mastrogiovanni，Anastasia Nizhnik，Joaquin Canton Sandoval，Sofia de Oliveira，Teresa V. Bowman
bioRxiv 2026.07.30.741837； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.30.741837
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Marta Mastrogiovanni，Anastasia Nizhnik，Joaquin Canton Sandoval，Sofia de Oliveira，Teresa V. Bowman
bioRxiv 2026.07.30.741837； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.30.741837
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.30.741837v1?rss=1
🏷️ TGF-β信号 造血干祖细胞 胚胎造血 单细胞转录组 炎症程序化 斑马鱼模型