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细胞器间接触的破坏会导致膜脂稳态缺陷，并最终损害细胞功能与存活。然而，针对膜脂失衡的关键应答机制仍知之甚少。在本研究中，我们证明，依赖于 Ire1 的膜应激反应（membrane stress responses, MSR）不同于经典的未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR），并且能够维持缺失细胞器间接触的酵母细胞生长。 全面的脂质组学分析显示，Ire1 介导的 MSR 通过调节鞘脂代谢来补偿甘油磷脂合成缺陷。定量成像进一步表明，Ire1 至少部分通过提高细胞质 Ca2+ 水平来介导这些效应，而细胞质 Ca2+ 的升高又会刺激维持细胞稳态所必需的钙调神经磷酸酶活性。相应地，在细胞器间接触被耗竭的酵母细胞中，抑制钙调神经磷酸酶会导致严重的内质网应激。 因此，当膜接触位点受到破坏时，Ire1 依赖的 MSR 通过调控 Ca2+ 依赖性的钙调神经磷酸酶活性和脂质代谢来维持细胞稳态。细胞器间接触的改变与多种疾病相关，包括神经退行性疾病。我们在酵母中的发现提示，诱导 MSR 可能是一种减轻神经元变性并延缓神经退行性疾病进展的途径。
Ire1膜应激反应在细胞器间接触受扰时支持细胞生长 | bioRxiv
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Ire1膜应激反应在细胞器间接触受扰时支持细胞生长
Bailey RW Hewlett， Bianca M Esch， Ffion B Thomas， Misako Araki， 查看 ORCID 个人资料 Atsuko Ikeda， Kazuki Hanaoka， 查看 ORCID 个人资料 Kouichi Funato， 查看 ORCID 个人资料 Florian Fröhlich， 查看 ORCID 个人资料 Christopher J Stefan
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.740907
Bailey RW Hewlett 1 伦敦大学学院；
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Bianca M Esch 2 奥斯纳布吕克大学；
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Ffion B Thomas 1 伦敦大学学院；
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Misako Araki 3 广岛大学
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Atsuko Ikeda 3 广岛大学
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Kazuki Hanaoka 3 广岛大学
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Kouichi Funato 3 广岛大学
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Florian Fröhlich 2 奥斯纳布吕克大学；
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Christopher J Stefan 1 伦敦大学学院；
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通讯作者： c.stefan{at}ucl.ac.uk
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摘要
细胞器间接触的破坏会导致膜脂质稳态缺陷，并最终损害细胞功能和存活。然而，对于膜脂质失衡所诱发的关键应答机制，人们仍知之甚少。在本研究中，我们证明，由 Ire1 依赖的膜应激反应（membrane stress responses, MSR）不同于经典的未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR），能够维持缺乏细胞器间接触的酵母细胞生长。综合脂质组学分析显示，Ire1 介导的 MSR 通过调节鞘脂代谢来补偿甘油磷脂合成缺陷。定量成像进一步表明，Ire1 至少部分通过升高胞质 Ca2+ 水平来介导这些效应，而胞质 Ca2+ 的升高进而刺激维持细胞稳态所必需的钙调神经磷酸酶活性。与此一致，在细胞器间接触被耗竭的酵母细胞中，抑制钙调神经磷酸酶会导致严重的内质网应激。因此，当膜接触位点受扰时，Ire1 MSR 通过调控 Ca2+ 依赖性的钙调神经磷酸酶活性和脂质代谢来维持细胞稳态。细胞器间接触的改变与多种疾病相关，包括神经退行性疾病。我们在酵母中的研究结果提示，诱导 MSR 可能是一种减轻神经元变性并延缓神经退行性疾病进展的手段。
版权
本预印本的。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 开放获取。
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发布于 2026 年 7 月 31 日。 下载 PDF 电子邮件
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Bailey RW Hewlett， Bianca M Esch， Ffion B Thomas， Misako Araki， Atsuko Ikeda， Kazuki Hanaoka， Kouichi Funato， Florian Fröhlich， Christopher J Stefan
bioRxiv 2026.07.27.740907； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.740907
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Ire1膜应激反应在细胞器间接触受扰时支持细胞生长
Bailey RW Hewlett， Bianca M Esch， Ffion B Thomas， Misako Araki， Atsuko Ikeda， Kazuki Hanaoka， Kouichi Funato， Florian Fröhlich， Christopher J Stefan
bioRxiv 2026.07.27.740907； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.740907
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.740907v1?rss=1
🏷️ Ire1 膜应激反应 细胞器间接触 脂质代谢 钙调神经磷酸酶 酵母